张某某，女，46岁，因“间断耳闷5年，浮肿伴肢体麻木1年，咽部不适半年” 于2019.3就诊北京同仁医院。5年前出现右侧耳闷感，伴耳鸣，诊断为“分泌性中耳炎”，予抽液治疗，鼻咽CT提示“腺样体肥大”，手术切除，病理示：粘膜组织慢性炎症，淋巴组织增生。3年前再次出现右耳耳闷感，复查鼻咽部CT，发现“扁桃体肥大”，行扁桃体切除术，病理示：粘膜慢性炎症，淋巴组织增生。1年余前出现左耳耳闷感，先后4次行抽液术。1年前受凉后出现咳嗽、咳黄白痰，伴发热、周身浮肿、紫癜、四肢麻木，外院就诊查：血常规WBC 2.8*109/L，Hgb 77g/L，PLT 49*109/L，血肌酐63.80umol/L，尿蛋白3+，潜血2+，24小时尿蛋白定量12.29g，白蛋白ALB 25.5g/L，CRP升高，乙肝小三阳；胸部CT：双肺炎症，双侧胸腔积液，脾大；肌电图：四肢周围神经损害（运动、感觉现为均受累，下肢较上肢重，轴索损害为著）；胸腔穿刺抽液为漏出液；肾穿：膜增生性肾小球病变，免疫组化HbsAg（-），HBcAg（-），电镜提示肾小管上皮细胞肿胀，细胞器肿胀，基底膜节段性增厚，基底膜内查见灶性电子致密物沉积，间质灶性纤维化，散在炎细胞浸润。外院考虑“肺部感染”，给予抗感染、降压、利尿、升白、纠正贫血等治疗，并曾应用丙种球蛋白治疗效不佳，仍间断发热，血尿、蛋白尿无明显改善。近半年感冒后咽部不适，鼻咽部可见新生物，堵塞后鼻孔，我院门诊予鼻咽部取活检，病理示“黏膜慢性炎症伴肉芽组织形成和淋巴组织显著增生”。完善口咽部MRI提示“鼻咽部异常信号，炎性肿块可能，建议必要时PET/CT进一步检查除外血液系统肿瘤。

首次入院查体（2019.04.23）：体温36.5℃，脉搏P:70次/分，血压150/95mmHg，颈部多个无痛肿大淋巴结，右侧咽后壁可见一1.0×1.0cm圆形肿物，表面光滑，无分泌物，双下肢及背部可见散在分布紫癜，双下肢指凹性水肿，四肢麻木，双下肢肌力4级。

完善PET-CT提示：鼻咽后壁肿物代谢活性增高，SUVmax11.7；右侧咽旁、双侧颈部、左腋窝多发代谢活性增高淋巴结，SUVmax1.8-8.7；骨髓代谢活性弥漫增高，颅内后扣带回代谢活性增高。

骨髓细胞学未见明显异常；流式细胞学检测到κ限制性异常单克隆B淋巴细胞；骨髓IgH基因重排阳性；骨髓病理及染色体核型分析无异常；骨髓MYD88基因L265P突变检测阴性；血免疫球蛋白示IgG 221.38mg/dl（700-1600mg/dl），IgM 93.4mg/dl（40-230mg/dl），IgA 67.2mg/dl（70-400mg/dl）；血游离轻链κ829mg/dl（67-224mg/dl），血游离轻链λ251mg/dl（83-270mg/dl），血游离轻链κ/λ3.3（0.31-1.56）；尿轻链κ44.1mg/dl（0-1.85mg/dl），尿轻链λ15.6mg/dl（0-5mg/dl）。

上述结果均提示患者患有κ限制性B细胞来源的淋巴瘤。经过两家独立的病理中心会诊5年前、3年前的病理活检标本以及咽部肿物病理活检，结合形态学、IgH基因重排均诊断为黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤，κ限制性。因此诊断为MALT淋巴瘤IV期B组，累及鼻咽、口咽、右侧咽旁、双侧颈部、左侧腋窝淋巴结、骨髓。但依然不好解释患者皮肤、肾脏、神经系统的病变，通过检索文献发现，冷球蛋白血症患者的表现与该患者表现高度吻合。完善冷球蛋白检测：II型冷球蛋白（单克隆成分为IgMκ）。最终该患者诊断为MALT淋巴瘤IV期B组合并冷球蛋白血症。

治疗及转归：采用R-CHOP方案化疗，3周期后，血压恢复正常，耳闷缓解，鼻堵缓解，颈部淋巴结、咽部肿物较前明显缩小，皮肤紫癜消失，四肢麻木缓解，双下肢水肿消失，24小时尿蛋白 0.48g/24h，肌酐64.9umol/L，冷球蛋白阴性。ONLS评分上肢0分，下肢0分，综合0分，NTSS-6 1分。此后完成共计8个疗程化疗，复查患者PET-CT以及骨髓结果确认淋巴瘤处于完全缓解，冷球蛋白检测阴性，目前随访12个月仍处于持续缓解中。

总结这名患者的病例特点：

1、中年女性，慢性病程；

2、多系统受累：

1）血液系统：反复咽部肿物、多发淋巴结肿大，全血细胞减少。多次活检显示慢性炎症伴有淋巴细胞增生。

2）肾脏：大量蛋白尿、低蛋白血症，临床表现呈肾病综合征特点。肾脏病理提示膜增生性肾小球病变。

3）皮肤：呈过敏性紫癜样表现。

4）神经系统：存在肢体无力麻木，肌电图发现周围神经病变。

纵观该患者的疾病过程，具有较强的免疫色彩，考虑自身免疫病或淋巴瘤可能性大。尽管多次病理活检无明确提示，结合PET-CT检查，高度怀疑淋巴瘤；此时进行多中心会诊，最后明确为MALT淋巴瘤。MALT淋巴瘤属于惰性B细胞淋巴瘤，部分患者可出现单克隆球蛋白增多症，极少数可伴有冷球蛋白血症。

冷球蛋白是B淋巴细胞产生，是一种在温度低于37℃时，在体外出现沉淀的免疫球蛋白。冷球蛋白分为三型，I型冷球蛋白血症由单克隆免疫球蛋白组成，一般是IgG或IgM；II型冷球蛋白血症是由单克隆IgM及多克隆IgG混合而成；III型冷球蛋白是多克隆IgM及IgG的混合。冷球蛋白血症多为继发性，多继发于感染、自身免疫病及恶性肿瘤等相关疾病。冷球蛋白血症患者临床表现与发病年龄、潜在疾病（如HCV感染）及冷球蛋白类型有关，可累及皮肤、肾脏、神经、肺脏、胃肠道等，其中皮肤及肾脏受累最为常见。累及皮肤可出现紫癜、溃疡、肢端坏死、雷诺现象等，其中皮肤紫癜可能是冷球蛋血症引起血管炎最突出表现，最常见于双下肢。肾脏受累可表现为蛋白尿、血尿和肾功能不全、高血压，肾脏病理活检多表现为膜增生性肾小球肾炎。17%-60%患者表现为外周神经受累，可能是冷球蛋白血症患者首发症状。神经系统受累可表现为感觉异常，如麻木、刺痛、烧灼痛等，双侧对称改变，下肢为主，晚期可累及运动神经。冷球蛋白血症的治疗应根据病因及临床表现严重程度进行调整。I型冷球蛋白血症患者多表现为高黏滞综合征，采用血浆置换治疗，同时根据单克隆成分为IgG或IgM采取不同治疗方案，对于单克隆IgG型，给予硼替佐米抗浆细胞治疗，对于单克隆IgM型，给予利妥昔单抗抗B细胞治疗。II型冷球蛋白血症，除了针对于原发病治疗外，如无症状，可观察疾病进展情况，暂不予特殊治疗，如有轻微皮肤症状但无其他脏器损害可酌情加用糖皮质激素治疗，如合并有其他脏器损害者，可予糖皮质激素及利妥昔单抗治疗，酌情予环磷酰胺，如出现快速进展性脏器损害，予血浆置换联合糖皮质激素及利妥昔单抗治疗。

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