《肿瘤瞭望》：结合keynote-204研究谈一谈pembrolizumab对于复发/难治霍奇金淋巴瘤的治疗有怎样的价值？

 

李志铭教授：Keynote-204是一项重磅性的研究，将来可能会改变复发/难治霍奇金淋巴瘤（r/r-cHL）的治疗指南。在此研究之前，r/r-cHL的常用治疗策略为诱导化疗+自体干细胞移植，但即便如此，仍有部分r/r-cHL患者会出现疾病复发。在国际上，brentuximab vedotin（SGN-35）治疗失败的r/r-cHL患者会选择PD-1抗体治疗，但其应用时机更倾向于后线治疗（例如多线化疗或SGN-35失败后）。而Keynote-204研究则将PD-1抗体推向r/r-cHL的更前线治疗中，该研究头对头比较了PD-1抗体pembrolizumab与brentuximab vedotin（SGN-35）对r/r-cHL患者的疗效差异，结果显示pembrolizumab在无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）及缓解持续时间（DOR）等方面要占优势，且毒副作用无明显增加。因此该研究表明，对于复发/难治霍奇金淋巴瘤（尤其不适合自体干细胞移植治疗的患者），采用pembrolizumab的疗效要更佳。

 

但需要指出的是，不同PD-1抗体之间或与brentuximab vedotin（SGN-35）之间或许并不能相互替代，首先PD-1抗体为大分子药物，这不同于brentuximab vedotin。其次，keynote-204研究显示pembrolizumab对r/r-cHL的疗效优于brentuximab vedotin，但这一结果并不能证明其他的PD-1抗体也优于brentuximab vedotin，这需要更多的研究结果来证实。

 

《肿瘤瞭望》：ZUMA-5研究中期结果显示CAR-T对复发/难治惰性淋巴疗效显著，那CAR-T是否可应用于其一线治疗？国内是否有机会开展相关临床试验？

 

李志铭教授：ZUMA-5是2020年BOA会议上的重磅研究之一，事实上美国FDA已经批准CAR-T用于复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r-DLBCL）的治疗，但对于惰性淋巴瘤的疗效尚未证实。前期的研究初步表明，CAR-T对于惰性淋巴瘤有效，而ZUMA-5研究也进一步证实了这一结论。该研究入组了复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者，其结果显示，CAR-T对于惰性淋巴瘤患者具有良好的疗效，且安全性也较为可靠。其客观缓解率（ORR）达到了94%，完全缓解率（CR）为79%，缓解持续时间也较长。但需要强调的是，该研究中CAR-T并非用于惰性淋巴瘤的一线治疗，而是应用于复发/难治阶段，放眼国际范围，目前CAR-T用于惰性淋巴瘤一线治疗还并不推荐，因为其他新药选择也较多，也CAR-T费用昂贵，毒副作用也需区别对待。此外，国内很有机会开展相关临床试验来探讨CAR-T用于惰性淋巴瘤中的疗效，我国在CAR-T的创新性研究和研究数量方面在全世界范围内处于较为领先的地位。

 

《肿瘤瞭望》：虽然CAR-T效果显著，但副作用仍不可忽视，能否谈一谈CAR-T过程中CRS的发生及处理？

 

李志铭教授：在众多CAR-T研究当中，细胞因子释放综合征（CRS）和神经学毒性是最常谈及的两种毒副作用，这也说明CAR-T并非完美无瑕的治疗方法。在CAR-T输注之后，在人体内会大量扩增并导致免疫细胞活化，释放出细胞因子，从而可能引发细胞因子释放综合征（CRS），表现为发热、血压降低、昏迷及多器官功能衰竭等症状，严重时可有生命危险。在CRS处理方面，要高度监测和及时发现CRS，必要时应用糖皮质激素等其他药物来应对。此外，目前的CAR-T产品越来越关注降低CRS的发生，期待未来可研发出安全性更好的CAR-T产品。

 

《肿瘤瞭望》：Alexander研究显示，CAR-T联合免疫检查点抑制剂可取得更为显著的疗效，能否请您谈一谈？

 

李志铭教授：事实上，目前CAR-T治疗已有较为丰富的经验，有效率可达30%~40%左右，但仍存在复发的问题。究其原因，CAR-T复发的原因主要有两大种，即抗原脱靶和CAR-T细胞的“耗竭”，而CAR-T细胞耗竭的机制与PD-L1表达水平上调有关。在Alexander研究中，应用了CD19和CD22的双靶点，且为双顺反子设计，协同作用更佳、减少了抗原的“脱靶效应”，该研究中加入PD-1抗体后减少了CAR-T细胞的耗竭，转化为更佳的治疗效果，CRS等毒副作用也并未增加。因此，我认为CAR-T治疗正处于不断优化和进步当中，与其他药物之间的联合也在不断探索当中，目前尚无确切的答案。

 

《肿瘤瞭望》：能否总结一下本年度淋巴瘤研究进展的关键词及未来趋势？

 

李志铭教授：总体而言，在本年度淋巴瘤的研究进展方面，免疫治疗是当下的最大热点话题，也取得了极大的进展。无论是PD-1抗体、CAR-T或双功能抗体等免疫治疗，淋巴瘤均是其研究最为突出的领域。

 

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李志铭