脊索瘤发病率虽低，但术后复发率较高；而复发/难治性脊索瘤的治疗选择仍十分有限，仿如埋在人体脊柱中轴线上一枚“难以解锁的炸弹”。当地时间9月1日，肿瘤学顶级期刊《柳叶刀肿瘤学》（Lancet Oncology，IF=33.752）在线刊载了海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）肖建如教授、杨诚教授团队的研究，首次探索了国产原研靶向药阿帕替尼治疗复发/难治性脊索瘤的疗效和安全性。《肿瘤瞭望》采访两位研究PI，一起分享中国原研药物研究的荣光，探究阿帕替尼如何延续复发/难治性脊索瘤患者的生存。
脊索瘤——埋在人体中轴线上的“闷雷”
《肿瘤瞭望》：脊索瘤并非临床常见的肿瘤，大家对其了解非常有限。请您为我们介绍一下脊索瘤的一些流病和临床特征。
肖建如教授：脊索瘤是一类起源于胚胎残留脊索组织的，具有低度恶性的原发性骨肿瘤。据统计，欧美国家中的脊索瘤发病率为10万分之0.08，而亚洲地区为10万分之0.04。脊索瘤大约占所有恶性骨肿瘤的1-4%，男性患者较女性多见，发病年龄主要为50-60岁。脊索瘤好发于中轴骨（脊柱的两端），约占原发性脊柱肿瘤的20%，最常见部位为脊柱的枕顶段（颅底和上颈椎，约占30%）、骶尾段（约占50%）和活动节段（约占20%）。尽管其发病率较低，但复发率高，药物治疗有限，因此同样值得研究关注。
脊索瘤一般进展缓慢，临床症状不典型，但也具有一定的侵袭性，且毗邻中枢神经系统，在外因（如手术切除）刺激下可加速脊索瘤的生长及侵袭速度，导致脊髓、神经根或脑干、颅底神经的压迫，进而造成不同的神经症状，比如剧烈头疼、斜视、肢体瘫痪、大小便失禁等感觉或运动障碍。若不及时治疗或者治疗不彻底，脊索瘤将成为隐藏在人体中轴线上的一颗“闷雷”，影响患者的生活质量和生存期。
临床困境——术后复发率高，药物治疗有限
《肿瘤瞭望》：目前临床上脊索瘤的主要治疗手段有哪些，有哪些未满足的临床需求促成了此次这项阿帕替尼的临床研究？
杨诚教授：目前脊索瘤的治疗仍然以根治性切除为主，通过取得“安全边界”来降低肿瘤的复发率及死亡率。由于脊索瘤解剖结构的复杂性，临床上手术切除的“安全边界”通常难以实现，因此脊索瘤术后复发率非常高，文献报道高达40%~70%。而脊索瘤对于放疗、细胞毒化疗等治疗手段的敏感性较低，所以脊索瘤的治疗颇具挑战。
随着分子靶向药物逐渐在脊索瘤治疗领域中的应用，越来越多的靶向药物都尝试着在复发/难治性脊索瘤的治疗方面展开探索。整体上，这些靶向治疗研究及药品均来自国外，基本上也没有适应症获批和医保覆盖，高昂的治疗费用通常让国内脊索瘤患者望而却步，而且整体疗效（如ORR、PFS）和毒副作用也并不理想。在此背景下，我们将目光锁定于更多有潜力的候选药物，比如国内自主研发的小分子抗血管生成药物阿帕替尼，希望通过临床试验来探寻更有效、更可及的治疗方案。
阿帕替尼——复发/难治性脊索瘤的新选择
《肿瘤瞭望》：此次长征团队开展的这项阿帕替尼单药治疗复发/难治性脊索瘤的Ⅱ期试验，取得了怎样的喜人研究成果，能够快速登顶国际权威期刊《柳叶刀肿瘤学》？
杨诚教授：这是首个旨在评估阿帕替尼单药在复发/难治性脊索瘤治疗中疗效的临床研究，与美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的其他抗血管靶向药物相关临床研究的非头对头对比来看，这项阿帕替尼的研究数据非常亮眼，无论是客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及无进展生存（PFS）方面都得到了令人鼓舞的结果。根据RECIST 1.1评估标准，ORR为3.7%，DCR达到了92.6%，PFS达到18个月，根据Choi评估标准，ORR可达25.9%，DCR为85.2%，PFS达到18个月。此外，该研究还惊喜地发现，阿帕替尼对于脊索瘤肺转移的疗效非常良好，能显著减少脊索瘤的肺转移灶。
▲根据RECIST 1.1和Choi标准的疗效评估
▲无进展生存和总生存K-M曲线
在安全性方面，这项研究中阿帕替尼的安全性良好，3级不良事件（AEs）发生率为37.9%，低于既往文献报道的其他靶向治疗，并且未发生4级AEs。在生活质量方面，疼痛评分显示，大多数患者经过6个月的治疗后疼痛得到了显著缓解。
▼治疗相关不良事件
如前所述，这是首个探讨阿帕替尼治疗脊索瘤的临床研究，也是由中国原研药、中国研究团队主导的研究，临床意义较大。由于脊索瘤发病率较低，国外研究的样本量往往很小，而我们这项Ⅱ期研究的样本量相对比较大，研究设计合理（采用Simon二阶段设计），统计方法科学。综合以上几点因素，此研究能够短期内被《柳叶刀肿瘤学》接收并发表。
展望未来——Ⅲ期试验信心满满
《肿瘤瞭望》：靶向治疗在脊索瘤中的临床研究越来越多，您对未来脊索瘤的治疗变化，以及阿帕替尼的进一步临床试验有何展望？
杨诚教授：脊索瘤总体上的恶性程度不太高，无论现在还是未来一段时间内，根治性切除仍然是初治可手术患者的主要治疗手段。对于复发/难治性脊索瘤，未来将会有更多分子靶向药物的挖掘和探索，为此类患者提供更多有效选择。不过目前尚无复发/难治性脊索瘤靶向治疗的Ⅲ期研究报道。
对于我们团队而言，此次阿帕替尼单药治疗复发/难治性脊索瘤的Ⅱ期研究探索取得了令人鼓舞的结果，这使得我们对于脊索瘤分子靶向治疗，以及阿帕替尼Ⅲ期研究充满信心。此外，随着更多免疫治疗方法的兴起，乃至其他更精准的放化疗、分子靶向治疗的发展，我们希望未来脊索瘤治疗能够取得更多的突破性进展。
长征团队——前进的脚步永不停歇
长征医院骨科是海军军医大学“211”工程野战外科学的主干学科、全军骨科研究所，并率先进入全军研究所的“重中之重”行列，其脊柱外科专业已完成上海市医学领先专业二期建设。依托国家重点学科长征骨科医院的临床平台，上海长征医院脊柱肿瘤中心逐渐发展成为全球最大的脊柱肿瘤中心。肖建如教授率领团队经过近20年不懈努力、开拓进取、攻坚克难，开展了一系列脊索瘤的基础及临床研究，相关研究结果发表于Nature Medicine、JBJS、Neurosurgery、J Neurosurg Spine、Spine（Phila Pa 1976）和Am J Transl Res等国际期刊。
专家简介
肖建如
主任医师，教授，博士生导师
上海长征医院骨科医院院长，骨科研究所所长
上海市重中之重脊柱疾病临床医学中心主任
国务院政府特殊津贴
上海市十大科技精英
上海市领军人才/上海市优秀学科带头人
上海市十佳医生
科技部重点研发项目首席科学家
以第一或通讯作者发表SCI论文226余篇，以第一完成人获得包括国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖4项，主持国家自然科学基金重点项目、军队重点项目、上海市重大课题等20余项，主编及参编专著20余部
专家简介
杨诚
博士，主任医师，教授，硕士生导师
中国人民解放军骨科专业委员会骨肿瘤学组秘书
中国医师协会骨科分会《骨科循证临床诊疗指南》编辑审核秘书组组长
中国医师协会骨科分会脊柱菁英会创始会员
中国残疾人康复协会肢体残疾康复专业委员会脊柱康复学组委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会学组委员
中国康复医学会修复重建外科专业委员会骨肿瘤学组委员
中国医药教育协会骨与软组织肿瘤专业委员会委员
在国内外核心期刊上发表论文30余篇，SCI收录30余篇
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