在该指南中，将MCL的高危因素主要概括为两大方面：即患者本身因素（例如体能状态、年龄及合并症情况）和疾病特征（基因突变、中枢受累及治疗难度等）。

1、套细胞淋巴瘤（MCL）的明确高危因素

• 体能状态差、高龄

• 伴有明确的合并症

• 中枢神经系统累及

• 病理类型为“母细胞样/多形性侵袭性组织”

• MIPI高危组、高Ki-67（≥30%）以及TP53基因异常等

• 复发性、复杂核型、一线治疗后12~24个月内出现疾病进展的MCL患者

2、套细胞淋巴瘤（MCL）的可能相关因素

该文章指出，有多种基因突变可能与高危套细胞淋巴瘤存在相关性，但仍需进一步验证及探索，概括起来主要包括：

1、体能状态及伴有合并症

在一项纳入1385例MCL患者的临床研究中，28%患者伴有合并症，结果显示，合并症是影响MCL患者中位OS及RFS的重要因素，此外当PS评分≥3则意味着预后不良。

2、存在中枢神经系统（CNS）

基于多项回顾性研究的结果，当MCL患者存在中枢神经系统（CNS）累及时，其生存情况明显更差，中位OS仅为3~8个月。

3、病理类型为母细胞样/多形性侵袭性组织

在一项III期临床研究中，有9%的MCL患者的病理类型为母细胞样/多形性侵袭性组织学。接受R-CHOP方案+清髓性放化疗+ASCT或R-CHOP或R-DHAP方案+大剂量含阿糖胞苷+ASCT治疗，结果显示：母细胞样/多形性侵袭性组织学MCL患者的5年OS明显劣于经典型MCL患者，分别为38% vs 75%。

4、高Ki 67（≥30%）且MIPI评分高危

一项随机对照研究中纳入455例MCL患者，通过分析发现，MIPI评分高危组患者的中位生存明显劣于MIPI低危组，分别为29个月 vs 未达到（低危组）。在另一项研究中，其结果表明Ki-67≥50% MCL患者的生存期明显劣于低Ki-67的MCL患者，中位OS分别为20个月vs 118个月。

5、TP53基因异常

在一项纳入176例MCL患者的研究中，其中20例（11%）为TP53基因突变，29例（16%）为TP53基因缺失。结果显示：①存在TP53基因异常的MCL患者，其中位OS仅为1.8年，明显劣于无TP53基因异常MCL患者的12.7年。

6、复杂核型、一线治疗1年内疾病进展

复杂核型是指除t（11;14）之外同时存在三种以上的互不相关的染色体异常改变。基于目前的研究，当MCL患者存在复杂核型或一线治疗1年内疾病进展，则意味着MCL预后不佳。

1、治疗进展

在该指南中，针对高危MCL的治疗进展方面，主要详细介绍了CAR-T产品Brexucabtagene autoleucel (KTE-X19）在复发/难治MCL中的应用。ZUMA-2研究纳入68例复发性MCL患者，均接受 2×106/L的KTE-X19细胞治疗。结果显示，高危MCL患者在接受KTE-X19治疗后，其总体缓解率（ORR）超过93%；在随访长达12.3个月之后，57%患者仍处于缓解状态，中位PFS及OS均未达到。

2、高危MCL的临床管理建议

在该指南的末尾阶段，针对高危MCL的临床管理给出了实用建议：

蔡清清教授：  由于MCL是一种异质性较强的淋巴瘤亚型，因此对高危因素的定义与鉴别对于MCL的预后判断、治疗选择十分重要。综述中列出了目前已知的MCL高危因素：（1）患者因素：如ECOG评分、高龄、伴有其它合并症；（2）疾病特征：如中枢神经系统受累、病理转化、对BTK抑制剂耐药、一线治疗后24~48个月内进展；（3）病理学、分子生物学特征：如母细胞型/多形性型、MIPI高危、高Ki-67（≥30%）、复杂核型、TP53基因异常，此外还有部分基因突变或表达异常（如MYC、SOX-11、NOTCH1等）被报道与MCL的不良预后相关。

由此可见，MCL预后指标非常多，并且涉及患者、疾病、病理、分子等多个层面的因素，而目前传统的MIPI评分已不足以理想地区分MCL患者的生存预后，如何将目前已知的MCL高危因素的更加简便的运用于临床是亟待解决的问题。目前仍需进一步的研究整合上述临床、病理、分子生物学因素，最终根据风险比将其转化为便于临床应用的评分表形式，并经过前瞻性研究的验证，以指导风险分层、治疗方案选择，为MCL的个体化治疗提供循证医学证据。

蔡清清教授： 近年来，以伊布替尼为代表的BTK抑制剂的出现极大地改善了复发/难治MCL的治疗疗效，伊布替尼单药以及伊布替尼联合利妥昔单抗和/或来那度胺在复发/难治MCL展现出非常理想的疗效。然而，伊布替尼治疗后失败的MCL患者预后极差。在两项纳入使用伊布替尼单药治疗后进展的MCL的回顾性研究中，进展后的中位OS分别为2.9个月和9个月，对后一线治疗的ORR为30%左右，因此本篇综述中也将伊布替尼耐药作为一个MCL高危因素。

有临床研究探索R-BAC方案治疗BTK抑制剂耐药的MCL患者，取得了83%的ORR（60%CR）和10个月的中位PFS，提示传统化疗药物阿糖胞苷在MCL治疗的重要价值。除化疗外，随着来那度胺、BCL2抑制剂、CD19 CAR-T细胞治疗的应用，这部分患者的临床预后有望得到进一步提升，仍需进一步长期随访结果以验证患者远期获益。对于国内患者而言，BCL2抑制剂Venetoclax、CD19 CAR-T治疗产品KTE-X19尚未在国内上市且价格高昂，这部分BTK抑制剂失败后的高危MCL患者的治疗仍将是一大难题。

蔡清清教授： 国际多中心、II期临床研究ZUMA-2评估了KTE-X19在复发/难治MCL的疗效与安全性，近期疗效结果显示（1）在母细胞样、TP53基因突变以及高Ki-67的高危患者中（n=17），接受KTE-X19治疗后的ORR达93%；（2）全部患者中，中位随访12.3个月，57%仍维持缓解状态，12个月PFS和OS分别为61%和83%；（3）常见的≥3级不良事件为血液学毒性（69%）和感染（32%），≥3级的细胞因子释放综合征和神经毒性的发生率分别为15%和31%，无致死性事件。

总体而言，KTE-X19存在其他CAR-T细胞治疗共有的毒性反应，但在大多数复发/难治MCL患者中能够诱导持久缓解，相较allo-SCT具有低致残率、低死亡率、保留T细胞功能和感染风险低的优势，其出现是高危、复发/难治MCL治疗上的重大进展。KTE-X19对高危复发/难治MCL的远期生存获益尚需进一步随访，而毒性、费用可能是制约其临床应用的重要因素。而是否将诸如CD19 CAR-T细胞治疗和/或BTK抑制剂等对高危MCL有效的治疗方式前提，需要进一步的临床研究予以证实。既往研究已报道了MCL的诸多高危因素，如何将它们整合、量化、简化以便于临床医生使用，是目前亟待解决的关键问题；接受BTK抑制剂治疗失败后的MCL预后差，国内这部分高危患者的理想治疗选择仍需进一步探索；抗CD19 CAR-T细胞治疗展现出非凡疗效，但其临床应用仍存在部分障碍。

专家简介

蔡清清教授

主任医师，医学博士，博士生导师中山大学附属肿瘤医院 大内科副主任

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长

中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委副主委

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会副主委

在Leukemia， CCR 等杂志作为主要通讯作者发表多篇SCI论著，主持3项国自然面上基金及多项省级基金

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