2020年12月17-20日，

 

《逸仙乳腺癌论坛》

 

暨广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会年会

 

暨圣安东尼奥乳腺癌大会精粹

 

暨第五届现代乳腺癌肿瘤整形修复学习班

 

暨第三届乳腺癌精准放疗逸仙论坛

 

暨第三届乳腺组织标记物在乳腺外科精准诊疗的临床应用学习班

 

在花城广州顺利召开！

 

会议邀请到了众多国内顶尖的专家做学术讲座，其次，也涵盖了乳腺肿瘤整形、乳腺癌放疗，以及圣安东尼奥乳腺癌大会的最新精粹，结合我国自身情况进行深入解读和讨论。

 

临床研究专场邀请了新英格兰医学杂志的NEJM医学前沿团队进行临床科研及文章发表的系列讲座，并有三位专家分享自己的乳腺癌临床研究文章发表之路，为中国乳腺癌临床研究发展助力。

 

国际上已上市的三种CDK4/6抑制剂，临床研究结果各有异同，背后的原因到底是什么？《三国演义之煮酒论CDK4/6抑制剂》进行了精彩的解读。

 

 

众所周知，乳腺癌，在我国是威胁女性健康的第一大恶性肿瘤，其中HR+/HER2-亚型占65%~75%；在晚期乳腺癌患者中，平均生存期仅有2~3年，5年生存率仅约 20-30%。在 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗中，CDK4/6 抑制剂显著提升患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和生活质量，推动其治疗由内分泌治疗时代迈入了靶向治疗新时代。

 

哌柏西利、阿贝西利和瑞博西林为当前三大CDK4/6抑制剂类药物，三种CDK4/6抑制剂在晚期一线及内分泌耐药中的大型三期随机对照临床研究中，都取得了几乎一致的PFS获益，显著提高HR+/HER2-晚期乳腺癌的PFS，为患者带来无病间期的延长。但是随着研究的随访，各研究的次要终点OS却得到了不一致的获益程度。从PFS的相似获益到OS的不同程度获益，背后的原因到底是什么？该如何解读这三个药物的临床研究结果差异？CDK4/6抑制剂“三国”竞技，是天下归一，还是各擅胜场？精彩讨论尽在本期《肿瘤瞭望》。

 

 

晚期乳腺癌治疗CDK4/6抑制剂三国之势——从PFS到OS

 

PALOMA-2研究、MONARCH-3研究和MONALEESA-2研究，目标均为评估CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂（AI）对比安慰剂+AI，用于HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌一线治疗的疗效和安全性，在PFS临床终点哌柏西利、阿贝西利和瑞博西林的数据分别为27.6个月（HR：0.58）、28.2个月（HR：0.54）和25.3个月（HR：0.56）。三大CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗晚期乳腺癌降低疾病进展风险均约50%（图1）。

 

在以OS为临床终点的关键III期临床试验中，PALOMA-3研究证实哌柏西利联合氟维司群组与氟维司群单药组的OS数据分别为34.9个月和28个月（HR：0.81，95%CI：0.644-1.029），OS呈现获益趋势，但差异并未达到预期的统计学显著性阈值。MONARCH-2研究最终数据显示，阿贝西利联合氟维司群，较氟维司群单药，使整体人群OS时间显著延长（联合组：46.7个月，对照组：37.3个月，HR：0.757，95%CI：0.606-0.945）。MONALEESA-3研究中，瑞博西林联合氟维司群OS未达到，氟维司群对照组OS为40个月（HR：0.724，95%CI：0.568-0.924）。

 

图1. CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗晚期乳腺癌降低疾病进展风险约50%

 

 

1. PFS与OS，替代终点与临床终点

 

当前三个CDK4/6抑制剂，在PFS均达到统计学意义的阳性终点，但在OS终点上，三大CDK4/6抑制剂有效性结果不一致，是否意味着三者之间有显著差别？

 

在肿瘤临床研究中，OS为重要的临床终点，PFS为OS的替代终点。从临床研究结果看，似乎OS较PFS更为重要，但需要注意，最能体现抗肿瘤药物疗效的是PFS终点：PFS所受其他治疗干扰极小，更为客观，而OS受多种后线治疗的影响，导致OS结果可信度下降。因此在晚期乳腺癌中，能够客观比较的生存数据为PFS。哌柏西利、阿贝西利和瑞博西林对晚期乳腺癌人群的PFS均有显著的绝对获益。

 

2. PFS与OS，跬步与千里

 

晚期乳腺癌较其他晚期恶性肿瘤而言，OS较长；在晚期乳腺癌临床研究中，除接受试验药物治疗外，还将接受一种甚至多种后线治疗。因此，晚期乳腺癌OS是多个不同阶段的药物治疗PFS的累积。且对于晚期乳腺癌的不同线数治疗，PFS和OS的侧重不同，在一线治疗中PFS的数据更为关键，决定药物治疗后的进展时间。疾病控制目标是将患者的无进展生存期延长，使患者疾病长久处于稳态。从患者长远管理而言，OS可作为重要参考；但从患者近期获益来看，PFS更为可靠。三大CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌治疗中的PFS表现不分伯仲，其中哌柏西利自2018年7月31日在中国获批，已惠及超万名乳腺癌患者，积累了近2年多的中国人群用药安全性数据，且对中国患者的可及性更强。

 

 

Tips：CDK4/6抑制剂一线治疗PFS获益转化为OS获益的成功之处，在于一线治疗获得PFS的显著延长，为OS的获益打下坚实基础；CDK4/6抑制剂一线治疗患者的生活质量提高，治疗满意度高，提高了后续治疗的依从性；真实世界研究证明CDK4/6抑制剂治疗耐药后，继续采用内分泌单药或者化疗，合理排兵布阵，充分利用现有的治疗手段实现了OS的获益。

 

3. PFS与OS，不同临床研究之间结果不可比

 

临床试验尤其是RCT研究，试验结果受入组人群的入排标准、人群基线特征、样本量大小、统计学把握度假设等影响。在同一研究中，试验组和对照组对比后结果可信，但不同研究之间结果的直接比较，较难得出客观结论。不同药物之间，除直接的头对头研究，否则无法比较不同药物治疗的疗效差异；PALOMA-3研究、MONARCH-2研究和MONALEESA-3研究结果之间的横向比较需要慎重。当前临床专家认为，三大CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌患者中的应用方面疗效差异无法评价。

 

4. PFS与OS，统计学角度

 

当一研究在主要终点未出现统计学差异时，仅仅表示我们无法拒绝原先设定的原假设而接受备择假设，并不能否定原假设；即在PALOMA-3研究中，我们所得的结论为哌柏西利对于晚期乳腺癌的OS获益不明确，而不是无获益。对于统计学检验的阳性结果和阴性结果影响因素较多；具体到PALOMA-3研究，由于两次中期分析消耗了I类错误的α值，在最终分析时，需要单侧P<0.023才有OS的统计学差异，而实际的单侧P=0.0246，差距极小。在PALOMA-3研究、MONARCH-2研究和MONALEESA-3研究三大研究中，POLAMA-3样本量最小，在中期分析对α值的消耗下，可能由于样本量过低导致了最终的统计学阴性结果（图2）。

 

图2. 统计学对研究结果的影响

 

5. PFS与OS，真实世界角度

 

真实世界研究是RCT研究的有效补充，更能反映患者临床实际应用过程中的药物疗效。FDA基于真实世界用药数据批准哌柏西利男性乳腺癌新适应症。哌柏西利基于Flatrion研究，在真实世界应用的有效性和安全性，与注册性研究疗效基本一致，并且在死亡风险方面下降近50%，将为个体化治疗提供指导，为临床实践提供参考依据。

 

（以上学术观点整理自《2020逸仙乳腺癌论坛》江泽飞教授、刘强教授、王树森教授、陈前军教授、王坤教授、卢彦伸教授、林颖教授和何英剑教授于“三国演义之煮酒论CDK4/6抑制剂”讨论环节观点）

 

 

参考文献：

[1] Harold J. Burstein， Systemic Therapy for Estrogen Receptor–Positive， HER2-Negative Breast Cancer， N Engl J Med 2020; 383:2557-2570， DOI: 10.1056/NEJMra1307118.

[2] Xu B， Hu X， Feng J， et al. Chinese expert consensus on the clinical diagnosis and treatment of advanced breast cancer (2018)[J]. Cancer， 2020， 126: 3867-3882.

[3] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会， 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会， 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)[J]. 中华肿瘤杂志， 2020， 42(10):781-797.