编者按：胃肠肿瘤领域的分子图谱是精准医学的绝佳体现。近年来越来越显而易见，根据肿瘤特异性分子特征、肿瘤位置和患者特征的不同，患者的预后差异也很大。近日，亚利桑那大学癌症中心胃肠肿瘤内科Rachna T. Shroff博士畅谈了分子分析和新型靶向治疗对胃肠恶性肿瘤患者的前景。

 

 

免疫检查点抑制剂已经为免疫肿瘤学在胃肠肿瘤及其他领域的飞速发展铺平了道路。首次在2019年ESMO年会上亮相的IMbrave150试验[1]表明，结合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合VEGF抑制剂贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者显著提高总生存(OS)和无进展生存(PFS)。在2021年ASCO胃肠道肿瘤研讨会上公布的共同主要终点的最新数据[2]仍然支持联合治疗组对比索拉非尼在中位OS（19.2 vs. 13.4个月；分层HR=0.66；95%CI：0.52~0.85；P=0.0009）和中位PFS（6.9 vs. 4.3个月；分层HR=0.65；95%CI：0.53~0.81；P=0.0001）方面的获益。得益于OS和PFS的提高，患者的生存质量(QOL)同时得到了改善。一项QOL分析发现，QOL、角色功能、身体功能和关键症状都有延迟，与索拉非尼相比，联合用药组发生的频率更低。

 

阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合方案为不可切除HCC患者OS和PFS的改善提供了希望，基于此，该方案获FDS批准用于临床。

 

Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-040研究[3]的长期随访数据同样为晚期HCC患者带来了希望。该试验对148例应用索拉非尼的患者在疾病进展后接受纳武单抗和伊匹木单抗联合治疗，比较了三种治疗方案二线或后线治疗的效果和安全性：①纳武单抗1 mg/kg联合伊匹木单抗3 mg/kg（3周1次，连续4个周期）随后纳武单抗240 mg（2周1次）维持治疗；②纳武单抗3 mg/kg联合伊匹木单抗1 mg/kg（每3周1次，连续4个周期）随后纳武单抗240 mg（2周1次）维持治疗；③纳武单抗3 mg/kg（2周1次）和伊匹木单抗1 mg/kg（6周1次）。至少随访44个月，3年OS率从26%到42%不等。而方案1最具生存优势。

 

联合治疗拓宽了晚期HCC的治疗选择，打破了晚期HCC患者只有索拉非尼可选的局面，标志着HCC治疗的巨大进步。

 

POLO试验[4]是一项国际双盲Ⅲ期试验，纳入了接受16周或更长时间的一线铂药化疗且没有疾病进展的胚系BRCA突变转移性胰腺腺癌。患者按3:2随机分配接受奥拉帕利（300 mg，每日2次）维持治疗或安慰剂。主要终点为盲法中心根据mRECIST 1.1版标准评估的PFS。结果显示，奥拉帕利维持治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为7.4个月和3.8个月（HR=0.53；95%CI：0.35~0.82；P=0.004）。2年后，无疾病进展率在奥拉帕利组为22.1%，安慰剂组为9.6%。POLO试验是一项重要进展，为部分BRCA突变的胰腺癌患者提供了一种靶向治疗方案。

 

胆道肿瘤领域在为患者确定新治疗选择的分子分析、生物标志物测试方面获得了令人兴奋的进展。全球Ⅲ期ClarIDHy临床试验[5]显示，IDH1抑制剂ivosidenib使IDH1突变的晚期胆管癌患者的OS显著改善，相比安慰剂，ivosidenib治疗组患者的OS达到10.3个月（HR=0.79；95%CI：0.56~1.12；P=0.093）。通过独立的放射学审查，该研究也证明主要终点PFS方面达到了统计学意义上的显著改善。该研究的PFS和OS数据以及可耐受的安全性和患者报告的生活质量数据表明，ivosidenib有可能成这这种罕见恶性肿瘤患者的有临床意义的治疗选择。

 

此外，由得克萨斯大学安德森癌症中心Milind M. Javle领导的一项针对FGFR突变患者的Ⅱ期研究[6]表明，新型靶向药物infigratinib对有FGFR2融合的化疗难治性胆管癌具有临床意义的活性。研究最终结果显示，infigratinib治疗患者的客观缓解率（ORR）为23.1%，中位缓解持续时间为5个月；中位PFS为7.3个月，中位OS延长至12.2个月。pemigatinib是首个获FDA批准的用于FGFR2融合阳性、经治的不能切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者的靶向治疗药物，而今infigratinib也获得了优先审查。

 

上述提及的以及本文未提及的胃肠道肿瘤领域的最新进展突出了下一代测序、分子图谱和生物标志物测试在扩大患者治疗选择方面的潜力。例如，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测可比传统成像更早地检测到血液中的癌细胞，并可提供个性化的胃肠道肿瘤治疗建议。据预计，胃肠道肿瘤专家将在ctDNA重要研究的基础上进一步优化其在胃肠道恶性肿瘤中的应用，包括使用ctDNA来确定患者对治疗的反应、耐药机制、早期检测和早期复发。

 

参考文献

1. Finn RS， Qin S， Ikeda M， et al.Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N EnglJ Med. 2020;382:1894-1905.

2. Finn RS， Qin S， Ikeda M， et al.IMbrave150: Updated overall survival (OS) data from a global， randomized，open-label phase III study of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versussorafenib (sor) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC).J Clin Oncol. 2021;39(suppl;abstr 267).

3. El-Khoueiry A， Yau T， Kang YK，et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (Pts)with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Long-term results from CheckMate040. J Clin Oncol. 2021;39(suppl;abstr 269).

4. Golan T， Hammel P， Reni M， etal. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreaticcancer. N Engl J Med. 2019;381:317-327.

5. Abou-Alfa GK， Macarulla T，Javle MM， et al. Ivosidenib in IDH1-mutant， chemotherapy-refractorycholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre， randomised， double-blind，placebo-controlled， phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21:796-807.

6. Javle M， Roychowdhury S， KelleyRK， et al. Final results from a phase II study of infigratinib (BGJ398)， anFGFR-selective tyrosine kinase inhibitor， in patients with previously treatedadvanced cholangiocarcinoma harboring an FGFR2 gene fusion or rearrangement. JClin Oncol. 2021;39(suppl;abstr 265).