转移性结直肠癌患者目前联合化疗和抗VEGF或抗EGFR单克隆抗体治疗，具体取决于RAS突变状态。虽然regorafenib和trifluridine-tipiracil等疗法推荐作为三线治疗或后续治疗转移性结直肠癌的治疗方案，但当前据报道客观反应率小于5%，与安慰剂相比，中位数总体生存获益仅为1～2个月。此外，HER2阳性患者肿瘤通常对抗EGFR抗体具有抗性，并且与HER2阴性肿瘤患者相比，可能有更差的预后。因此，对于HER2阳性转移性结直肠癌的靶向治疗仍有未满足的需求。

DS-8201是一种抗体偶联药物，在美国和日本，该药已被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌和胃癌；在英国和欧盟，该药已被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。DESTINY-CRC01的研究目的是探索DS-8201在HER2表达转移性结直肠癌患者中的抗肿瘤活性和安全性。

DESTINY-CRC01是一项开放标签的Ⅱ期研究，从意大利、日本、西班牙、英国和美国的25家诊所和医院招募患者。符合条件的患者已集中诊断为HER2表达的转移性结直肠癌，并且在两种或多种既往治疗方案中出现进展（允许接受DS-8201以外的抗HER2靶向治疗），年龄在18岁或以上（在日本为20岁或以上），东部肿瘤合作治疗组（ECOG）评分为0或1，并且患有RAS和BRAFV600E野生型肿瘤。

根据HER2表达水平将患者纳入三个队列之一：队列A（HER2阳性，免疫组织化学[IHC]3+或IHC2+和原位杂交[ISH]阳性），队列B（IHC2+和ISH阴性），队列C（IHC1+）。患者每3周静脉内接受6.4 mg/kg DS-8201，直至疾病进展、出现不可接受的不良事件、撤回同意或死亡。主要终点是队列A中通过独立中央审查确认的客观反应率，该审查在完整分析集中进行评估，安全性在安全分析集中进行评估。完整分析集和安全性分析集均包括所有接受一次或多次DS-8201治疗的患者。

2018年2月23日至2019年7月3日，78名患者纳入该研究（队列A：53名，队列B：7名，队列C：18名），在78例患者中，90%患左侧原发性肿瘤，99%患RAS和BRAF V600E野生型肿瘤；既往接受过治疗的中位数为4种。

检测结果显示IHC 3+或IHC 2+/ISH+的53例患者中，中位随访27.1周（IQR：19.3～40.1）后，24名患者病情得到客观缓解。经证实的缓解率（主要终点）为45.3%（95%CI：31.6～59.6）。1例（2%）患者完全缓解，23例（43%）患者部分缓解。四名患者病情恶化，一人死亡。队列A研究人员的客观有效率、疾病控制率和中位反应持续时间见图2。

所有患者无进展生存的中位随访时间为4.1个月（IQR 2.8～5.7）。队列A的6个月无进展生存率为53.0%（95% CI：37.0～66.7），中位无进展生存期为6.9个月（41个月至无法评估）（图3A ）。16例既往接受抗HER2治疗的患者中位无进展生存期为4.3个月（95% CI：2.6～7.6），37例既往未接受抗HER2治疗的患者中位无进展生存期为6.9个月（4.1～无法评估）。队列A 53例患者中23例（43%）病情进展或死亡。

40例HER2-IHC3+的肿瘤患者，14例（35%）发生了疾病进展事件且未达到中位无进展生存期（95% CI：5.4 个月～无法评估）；13例HER2-IHC2+和ISH阳性的肿瘤患者中，9例 （69%）有进展事件，中位无进展生存期为4.1个月（1.3～5.5）。队列A的中位总生存期为5.4个月（IQR 4.1～8.3），6个月总生存率为76.6%（95% CI：61.5～86.4）。在数据截止时，队列A的中位总生存期尚未达到（95% CI：0.74个月～无法评估；图3 B）；14例患者死亡。

至少10%的参与者发生了3级或更严重的治疗紧急不良事件，即中性粒细胞计数下降（17例/ 78例[22%]）和贫血（11例[14%]）。5例（6%）确诊为间质性肺疾病或肺炎（2例2级，1例3级；2例5级，仅有1例与治疗相关的死亡）。

DS-8201在HER2阳性、标准治疗难治的转移性结直肠癌中显示出了有前途的、持久的活性，其安全性与之前的Trastuzumab deruxtecan试验中报道的一致。间质性肺病和肺炎是需要仔细监测和及时干预的重要风险。这是HER2靶向抗体药物偶联物作为单一药物在标准治疗难治的HER2阳性转移性结直肠癌中显示抗肿瘤活性的Ⅱ期试验，DS-8201在患者群体中显示出令人信服的活性，这些结果为进一步开展曲妥珠单抗德鲁替康的临床研究提供了依据。HER2靶向治疗在HER2阳性、转移性结直肠癌显示出了希望。