研究作者：Robin Cornelissen， MD， PhD

 

ZENITH20是一项多队列、多中心、开放标签试验，评估Poziotinib的疗效、安全性和耐受性。Poziotinib是一种口服、不可逆的TKI，靶向EGFR或HER2外显子20插入突变。在该研究的队列4中，48名携带HER2外显子20插入突变、未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者被分配到Poziotinib 16 mg每天一次或8 mg每天两次治疗组。如果有治疗期间出现的不良事件(TEAE)，则允许减少剂量。患者接受治疗直至出现无法耐受的毒性、疾病进展或死亡。

 

符合条件的患者的ECOG体能状态必须为0或1。如果既往治疗在研究开始前至少15天结束，则允许先前接受辅助或新辅助治疗。既往接受过Poziotinib或任何其他EGFR或HER2 ex20ins选择性TKI或具有EGFR外显子20点突变的患者被排除在外。主要终点是客观缓解率（ORR）；次要终点是疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性和耐受性。

 

48例患者接受16mg QD方案，其中大多数患者为白人(75%)、女性(54%)、不吸烟者(69%)，并且ECOG体能状态为1 (65%)。中位年龄为60.5岁（范围 34-87）。16mg QD组的研究数据在本次会议上公布。

 

中位随访13.5个月，客观缓解率为43.8%（95% CI: 29.5%-58.8%），其中1例（2.1%）完全缓解，20例（41.7%）部分缓解。15名患者 (31.3%)病情稳定，7名(14.6%)病情进展；5名患者（10.4%）不可评估。

 

疾病控制率为75%。加上反应未经证实的患者，ORR为47.9%（95% CI: 33.3%-62.8%）。中位缓解持续时间为5.4个月（范围：2.8~>19.1）。6个月和1年DoR率分别为42%和24%。

 

中位无进展生存期为5.6个月（范围：0~>20.2）。6个月的PFS率为 42%；1年PFS率为26%。

 

主要作者、荷兰鹿特丹Erasmus MC癌症研究所的肺病学家Robin Cornelissen说：“大多数患者（88%）显示肿瘤缩小，中位肿瘤缩小率为35%。3名患者的目标病灶减少100%，然而，其中2名患者也携带非目标病灶，因此被视为部分缓解。”

 

48名患者都可评估安全性，所有患者都经历了TRAE。

 

5名(10%)患者经历过严重的TRAE，6人(13%)由于不良事件(AE)退出试验，88%需要中断剂量，77%需要减少剂量。

 

最常见的3级TRAE是皮疹 (35%)、口腔炎/粘膜炎症(21%)和腹泻(15%)。没有观察到4/5级AE。

 

研究得出结论，Poziotinib在新诊断的HER2外显子20突变的NSCLC患者中以16 mg QD给药显示出具有临床意义的疗效。安全性与其他具有可控AE的第二代TKI相似。该队列仍在为8mg每天2次治疗组（n=23）招募患者。

 

目前，尚无针对HER2外显子20突变NSCLC患者的疗法获批。针对EGFR外显子20突变的转移性NSCLC患者，化疗联合或不联合免疫检查点抑制剂/TKI的ORR为6.9%~35%，中位PFS为3~7个月。此外，这些当前的选择都不是特别针对外显子20突变的疗法。2021年3月11日，美国食品药品管理局(FDA)授予Poziotinib用于治疗先前具有HER2基因20号外显子突变NSCLC患者的快速通道资格。2

 

德克萨斯大学MD安德森癌症中心Xiuning Le在2021 AACR年会介绍了队列5（n=19）的安全性和有效性数据。3 在该队列中，具有EGFR或HER2外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者被随机分配到10 mg、12 mg或16 mg每天一次Poziotinib治疗组，或6 mg或8 mg每天两次治疗组。ORR在8 mg每天2次治疗组为31.6%，16 mg每天一次组为15.8%、12 mg每天一次组15.8%，6 mg每天2次组为5.3%，ORR都是部分缓解。

 

在2021年ESMO TAT虚拟大会上发表的ZENITH20队列3的先前研究结果表明，16 mg每天一次Poziotinib方案在具有EGFR外显子20突变的转移性NSCLC的初治患者中达到具有临床意义的活性。4

 

参考文献

1.Cornelissen R， Sun S， Wollner M， et al. Efficacy and safety of Poziotinib in treatment-na ve NSCLC harboring HER2 exon 20 mutations: a multinational phase II study (ZENITH20-4). Presented at: 2021 ESMO Congress; September 16-21， 2021; virtual. Abstract LBA46.

2.FDA grants fast track designation to Spectrum Pharmaceuticals’ Poziotinib. News release. Spectrum Pharmaceuticals. March 11， 2021. Accessed September 18， 2021. http://bwnews.pr/3tf1PuO

3.Le X， Shum E， Suga J， et al. Poziotinib administered twice daily improves safety and tolerability in patients with EGFR or HER2 exon 20 mutant NSCLC (ZENITH20-5). Presented at: 2021 AACR Annual Meeting 2021; April 10-15， 2021; virtual. Abstract CT169.

4.Sacher A， Le X， Cornelissen R， et al. Safety， tolerability and preliminary efficacy of Poziotinib with twice daily strategy in EGFR/HER2 exon 20 mutant non-small cell lung cancer. Ann Oncol. 2021;32(suppl_1):S14-S19. doi:10.1016/annonc/annonc459