编者按：人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的乳腺癌约占所有乳腺癌的20%~25%，其表达与乳腺癌细胞的侵袭性行为和肿瘤不良预后有着密切的关系。尽管现有的抗HER2靶向药物逐步改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但耐药仍然是巨大的挑战。此外，HER2阳性乳腺癌患者发生转移的风险很高。因此，临床上亟待更多的抗HER2新药来提高HER2阳性乳腺癌患者的生存率。吡咯替尼作为中国自主研发的酪氨酸激酶不可逆抑制剂，从药物研发到上市获批，因优异的临床疗效而备受关注。II期试验和PHENIX、PHOEBE III期研究表明，吡咯替尼可显著延长HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存时间。2020年中国晚期乳腺癌规范诊疗指南将吡咯替尼推荐为HER2阳性晚期二线的首选方案，2021年吡咯替尼的推荐强度进一步升级，成为了晚期一线的II级推荐方案。然而，目前吡咯替尼的真实世界研究数据比较缺乏，临床试验数据不能充分反映其真实世界的治疗情况。在中国的临床实践中，吡咯替尼的生存获益、对脑转移患者的疗效以及安全性问题都亟待得到回答。
据此，四川大学华西医院头颈肿瘤科罗婷教授团队基于华西医院乳腺癌信息管理系统，纳入113例HER2阳性晚期乳腺癌患者，对吡咯替尼的疗效及安全性进行了分析，评估了总体和亚组人群的客观反应率（ORR）、无进展生存（PFS）和总生存期（OS）等预后指标，以及不良反应的发生情况，为吡咯替尼治疗晚期HER2阳性乳腺癌的预后与安全性提供了重要的高质量真实世界研究证据。该研究的部分结果以壁报形式在2021年ESMO大会上公布（e-poster number: 288P）。
研究简介
研究亮点
1. 乳腺癌信息管理系统确保高质量的真实世界研究数据
四川大学华西医院乳腺癌信息管理系统(Breast Cancer Information Management System，BCIMS)始建于2008年。根据最新的诊疗指南，兼顾临床实践，由乳腺肿瘤内科、乳腺外科、放疗科、病理科、影像科等多学科专家团队共同设计与创建了该系统，并不断更新。多学科专家团队自主设计了数百个结构化与标准化字段、标准词条与模板，覆盖基本信息、诊断、病理、辅助检查、治疗和预后随访等信息，从而保证初始数据录入的标准化。在运行机制上，由一支培训合格的随访专员团队，对乳腺癌诊疗及预后信息进行多点实时录入。本系统的特色功能为智能随访管理，能根据设定随访频率，自动生成每周或每月随访任务清单，从而确保随访成功率。在质量控制方面，本系统整合了重要字段的完整度统计功能，并对随访工作量与录入质量进行评分，能够为科研提供高质量的临床数据。
截止2021年9月，该系统已登记四川大学华西医院诊治的超过17000例乳腺癌患者。四川大学华西医院已建成大规模和高质量的乳腺癌临床队列，并且随访时间超过十年。据统计，2010年及之后确诊的乳腺癌患者失访率低于8%。
本研究从BCIMS中提取2017/06至2020/09期间诊断为HER2阳性的382名晚期乳腺癌患者，从中筛选出符合入排标准的113名晚期复发/转移性HER2阳性乳腺癌患者，均接受吡咯替尼治疗。
图1. 研究入排流程图
2. 吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌真实世界研究表现与临床试验一致
本研究通过高质量的真实世界数据，对吡咯替尼的临床疗效进行了深入的分析和探讨，真实反映了患者临床使用吡咯替尼的情况。本研究中位PFS（14.1个月）与III期临床研究PHENIX（11.1个月）、PHOEBE（12.5个月）相比，疗效相对较好，可能与本研究有部分患者无抗HER2治疗史有关。PHENIX和PHOEBE研究中， 100%的患者在辅助、新辅助或/和疾病进展期间有曲妥珠单抗的治疗史，本研究90.3%的病人曾在不同阶段接受过抗HER2的治疗。真实世界使用吡咯替尼的数据表明，患者使用吡咯替尼期间没有出现因不良反应停药、死亡事件，患者不良事件在可控范围内，药物安全性佳。
3. 真实世界吡咯替尼治疗HER2阳性脑转移亚组生存期长于临床试验
HER2阳性乳腺癌脑转移一直是乳腺癌治疗的重点及难点，近年来小分子TKI药物因其具有更好的血脑屏障穿透性特性，在针对脑转移的治疗上，具有较高的优势。本研究对脑转移患者的亚组分析结果显示，吡咯替尼治疗脑转移患者的中位PFS为15.2个月，相比PHENIX研究的6.9个月，疗效更显著，可能与本研究患者接受局部治疗等其他治疗相关。研究证实吡咯替尼作为小分子TKI药物，可为脑转移患者带来明确的临床获益。
研究结果
1. 入组人群基线临床特征
患者平均年龄51岁，其中64名（56.6％）患者有２个或以上的转移部位，远处转移在肺部、肝脏、大脑和骨的病人分别为45. 1％、38.9％、26.6％和8.0％，其中20名（17.7%）患者使用吡咯替尼为一线治疗，61名（54.0%）患者使用的二线治疗，32名（28.3%）患者使用的三线及以上治疗。纳入的病人中102名（90.3%）患者之前使用过其他的抗HER2药物。
表1.研究对象基线临床病理学特征
2. 吡咯替尼对晚期HER2阳性乳腺癌患者具有优异的治疗效果与预后
本研究结果显示：分别有9名（7.96%）、66名（58.41%）和17名（15.04%）患者观察到完全反应（CR）、部分反应（PR）和疾病稳定（SD）；20名（17.70%）患者出现疾病进展（PD），客观反应率ORR为66.37%（75/113）。如图2所示，总体人群的中位PFS为14.1个月，中位OS为34.1个月。研究团队进一步分析了30例脑转移亚组使用吡咯替尼的数据，中位PFS和OS分别为15.2月和19.8个月。
图2.接受吡咯替尼患者PFS（左）和OS（右）的Kaplan-Meier生存曲线图
3. 吡咯替尼的不良反应可控
吡咯替尼最常见的不良事件是腹泻，所有级别腹泻发生率为87.6%，其中1-2级76.1%，3级11.5%，无4级腹泻发生。此外，呕吐（31.9%）、掌跖红斑综合征（26.6%）、恶心（18.6%）和口腔黏膜炎（17.7%）也是常见不良反应。
表2. 吡咯替尼不良反应
研究结论
1. 与II/III期临床试验结果一致，本中国乳腺癌队列的真实世界研究证实，吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌具有优异的疗效与预后。HER2阳性脑转移者也能从吡咯替尼中获得较长的生存。
2. 吡咯替尼安全性佳，不良反应均可耐受，最常见的不良反应为腹泻。
壁报展示
专家简介
罗婷教授
四川大学华西医院头颈肿瘤科行政副主任，副教授 ，医学博士/博士后，硕士生导师。中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员；中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员；中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家（CBCS-Young）；长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员；四川省国际医学交流促进会理事；四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会副主委；四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委；四川省医师协会乳腺专业分会常委、青委副主委；四川省抗癌协会乳腺癌专委会青委副主委。
钟晓蓉教授
四川大学华西医院头颈肿瘤科副教授，医学博士/博士后、硕士生导师，美国Emory大学访问学者。中国抗癌协会肿瘤标志物委员会肿瘤多学科诊断（MDD）协作组委员；四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专业委员会常委/秘书；四川省医师协会乳腺专业分会青委会委员；成都市抗癌协会临床科研与转化医学专业委员会常委；成都高新医学会乳腺专委会常委。主持国家自然科学基金青年基金一项，发表SCI收录论文20余篇。研究方向：乳腺癌诊疗模式与预后的真实世界研究、乳腺癌疗效与预后判断的生物标志物研究。
张琼文
四川大学华西医院头颈肿瘤科主治医师，医学博士/博士后，美国UT Southwestern Medical Center访问学者、博士后，美国ASCO学会IDEA成员，国家自然科学基金项目负责人。四川省肿瘤协会鼻咽癌专委会委员；成都市抗癌协会头颈中枢肿瘤专委会委员。长期从事头颈部肿瘤、乳腺癌等肿瘤的临床及科研工作，发表中英文论文20余篇，参编专著2本。
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