2022年美国临床肿瘤学会年会（2022 ASCO）于近期在美国芝加哥顺利闭幕，肝细胞癌（HCC）系统治疗亮点纷呈，不仅有经典研究的数据更新，更有前沿治疗方案的进展汇报。本刊特邀中国医学科学院北京协和医院肝脏外科赵海涛教授，剖析、分享、点评肝细胞癌系统治疗热点话题。
编者按：2022年美国临床肿瘤学会年会（2022 ASCO）于近期在美国芝加哥顺利闭幕，肝细胞癌（HCC）系统治疗亮点纷呈，不仅有经典研究的数据更新，更有前沿治疗方案的进展汇报。本刊特邀中国医学科学院北京协和医院肝脏外科赵海涛教授，剖析、分享、点评肝细胞癌系统治疗热点话题。
01
HCC肝切除术前伊匹木单抗联合纳武利尤单抗新辅助治疗Ib期试验初步结果：PRIME-HCC研究[1]
研究背景：
早期HCC可采用肝切除术（LR）进行根治，然而仍有高达70%的患者可能在术后两年内复发。免疫检查点抑制剂（ICI）已应用于晚期HCC患者，但其在HCC围手术期的有效性仍需进一步探索。
研究方法：
PRIME-HCC研究是一项Ib期临床试验，旨在评估早期HCC患者在LR治疗前，采用纳武利尤单抗（3mg/kg，第1天和第22天）联合伊匹木单抗（1mg/kg，第1天）（Nivo+Ipi）作为新辅助治疗的安全性和生物活性。主要研究终点为治疗相关不良事件（trAE）和手术延迟，次要终点包括基于RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和切除标本的病理缓解率（详见图1）。
图1. PRIME-HCC研究试验流程图
（引自会议壁报）
研究结果：
截至2022年1月27日，该研究共纳入17例受试者，其中82%（n =14）为男性，中位年龄64岁（范围：47-76岁）。根据东部肿瘤协作组量表（ECOG），88%受试者（n = 15）的ECOG体能状态评分为0分；65%（n = 11）受试者合并肝硬化，主要继发于病毒性肝炎（41%，n=7）；所有患者的肝功能均为Child-Pugh A级，其中53%（n = 9）为白蛋白-胆红素（ALBI）2级，其余为1级。肿瘤直径中位值为3.4 cm（四分位[IQR]：2.4-4.0 cm），肝结节数中位值为1个（范围1-3）。
结果表明，在接受至少一次治疗的受试者中，有73%报告任意级别trAE（n = 11，总数n =15），其中4例（27%）报告了2级trAE，包括甲状腺功能减退（n=2）、腹泻（n=1）和疲劳（n=1），1例（7%）出现3级ALT/AST升高。
中位随访6.3个月（IQR 1.9-23.0个月）后，受试者均未出现死亡。1例受试者在治疗开始后20.8个月出现复发，并在后续的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗中取得部分缓解。从筛查至LR的中位时间为2.5个月（IQR 2.3-3.2个月）。仅1例受试者因肝功能恶化（与ICPI无关）而延迟手术，并且在筛查后12.4个月出现疾病进展。1例受试者在 LR后的病理标本中出现胆管癌（CCA）成分，并被剔除在疗效分析集外。
在放射学可评估的13例受试者中，ORR为23%，其中2例部分缓解和1例完全缓解。疾病控制率为92%，其中一例HCC/CCA混合癌受试者出现原发疾病进展。在9例病理学可评估的患者中，7例（78%）达到病理缓解，其中包括2例（22%）完全病理缓解。
研究结论：
Nivo+Ipi可安全应用于HCC的新辅助治疗，并且不会延迟LR。从放射学和病理学缓解来看，Nivo+Ipi显示出良好的抗肿瘤疗效（NCT03682276）。
赵海涛教授点评
该项研究为HCC围手术期的Ib期临床试验，评估了Nivo+Ipi在术前患者应用的安全性及ORR。从安全性来看，该项临床试验取得了较好结果，两种ICIs联用未见更多影响治疗的副作用；同时从影像学和病理学角度均观察到了很好的CR和PR结果。由此可见，Nivo+Ipi的双抗组合有希望在HCC新辅助治疗领域得到一个较理想结果，期待在后续的HCC术后预防复发或延长复发时间上取得有益进展。
02
立体定向全身放射治疗（SBRT）联合免疫治疗在晚期HCC的II期研究[2]
研究背景：
SBRT是寡转移性肿瘤的新兴治疗选择。临床前研究表明，放射治疗和免疫治疗之间存在协同效应。早期临床资料也表明，免疫治疗可能增强放疗的局部效应，减少转移复发。本研究旨在评估SBRT联合信迪利单抗（PD-1抗体）治疗复发性或寡转移性HCC的疗效和安全性。
研究方法：
在本项单臂II期研究（NCT03857815）中，纳入标准包括符合复发性或寡转移HCC（定义为≤5个转移/复发病灶），Child-Pugh A级，ECOG PS≤1。受试者接受信迪利单抗200 mg IV Q3W，直至满12个月治疗期，或病情进展，或毒性不可耐受或停药。在C1D1对所有病灶进行SBRT治疗。主要研究终点为依据RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括安全性、ORR、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。
研究结果:
截至2021年12月28日，25例受试者共32处病灶接受了SBRT联合信迪利单抗治疗。SBRT的中位剂量为54（范围：48-60）Gy，分为6次进行，中位随访时间为16.9（范围：3.9-32.1）个月。受试者的中位年龄为64岁（37-77岁），24（96%）例为男性，24（96%）例为HBV感染者，6（24%）例合并肝外转移，大部分受试者既往接受过≥2次的局部治疗。
结果显示，依据RECIST 1.1评估的ORR为96%（24/25），18例受试者达到CR，6例受试者达到PR。6个月和12个月的PFS率分别为100%和70%（95%CI：52.3%~93.6%），详见图2。12个月的局部控制率为100%。PFS和OS的中位值尚未达到。
安全性方面，14（56%）例受试者出现治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见TRAEs为皮疹（16%）、血小板计数下降（12%）、肌炎（8%）。1（4%）例受试者出现3级TRAEs（肌炎）。无4-5级TRAEs。6（24%）例受试者因TRAEs停药。SAE包括心肌炎（1例受试者，1级）、病毒性肝炎（1例受试者，3级，与治疗无关）和上消化道出血（1例受试者，3级，PD相关）。
图2. SBRT联合信迪利单抗治疗复发或寡转移HCC的PFS结果
（引自会议壁报）
研究结论：
该项研究结果表明，在复发或寡转移HCC患者中，SBRT联合信迪利单抗安全性可耐受，并显示出令人有信心的96% ORR有效性。后续需更长时间的随访以进一步评估其疗效和安全性。
赵海涛教授点评
总的来说，该项研究取得了非常惊人且鼓舞人心的结果！在25例受试者共32处病灶中，SBRT联合PD-1治疗取得了96%的ORR，同时trAE也极低，提示患者对本疗法组合可耐受。该项研究结果意味着SBRT联合PD-1可能会为更多HCC患者带来手术转化获益或长期无瘤生存，将成为HCC治疗重要的、不可或缺的一环。
03
曲美木单抗联合度伐利尤单抗治疗不可切除HCC：HIMALAYA Ⅲ期研究患者报告结局[3]
研究背景：
该项研究（NCT03298451）纳入不可切除HCC（uHCC）一线治疗的患者，在与索拉非尼（缩写S）的对比中，使用单次高剂量曲美木单抗（CTLA-1单抗，缩写T）联合常规剂量度伐利尤单抗（PD-L1单抗，缩写D），即STRIDE方案可以显著提高OS；同时在OS终点，D单药不劣效于S（Abou Alfa et al. J Clin Oncol 2022；40[suppl 4]. Abs 379）。
研究方法：
HIMALAYA研究预先设定的次要终点为评估受试者接受STRIDE方案（T 300 mg+D 1500 mg[一剂]+D 1500 mg每4周一次[Q4W]；N=393）或D组（1500 mg Q4W；N=389）vs S组（400 mg每天两次；N=389）的患者报告结局（PRO）。采用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）30项生活质量（QoL）问卷和18项HCC生活质量问卷用于患者自身评估疾病相关症状、身体功能（PF）和全球健康状况（GHS）/QoL。至恶化时间（TTD），定义为从随机分组到随后就诊或死亡时确认的首次具有临床意义恶化（恶化≥10 分）时间，在症状基线评分≤90 或PF和GHS/Qol基线评分≥10 的患者中进行评估。
研究结果：
所有治疗组基线的PROs依从率>77%，总体>70%。各治疗组的基线PRO评分具有可比性。STRIDE组和D组在疲劳、食欲减退、腹痛、PF和GHS/QoL的TTD均较S组显著延长，详见图3。STRIDE方案在恶心和腹胀TTD等方面明显优于S组。
图3. HIMALAYA研究三组结果比较（A）GHS/QoL（B）PF（C）个体功能
（引自会议壁报）
研究结论：
HIMALAYA研究结果表明，在接受uHCC一线治疗的患者中，STRIDE组和D组vs S组的OS改善与患者临床获益相关，表现为疾病相关症状、PF和GHS/QoL。STRIDE组和D组显著优于S组的PRO中位TTD。
赵海涛教授点评
本篇报道为HIMALAYA研究的后续分析，在主要终点OS评价上，曲美木单抗联合度伐利尤单抗较单药索拉非尼取得了飞跃式进展。在本研究的TTD评价中，联合方案也取得了理想结果：曲美木单抗联合度伐利尤单抗相对于索拉非尼组，在疲劳、食欲不振、腹痛、恶心、腹胀的TTD均显著延长，联合方案将有助于对患者的整体症状改善。
04
REFLECT研究：仑伐替尼治疗uHCC患者的肿瘤缓解特征[4]
研究背景：
REFLECT研究结果证实，仑伐替尼在主要终点uHCC患者的总生存期评价上不劣于索拉非尼（中位数13.6 vs 12.3个月；HR=0.92，95%CI：0.79-1.06）。基于RECIST v1.1的盲法独立影像学评价（IIR），仑伐替尼的ORR为18.8%；基于mRECIST盲法IIR的ORR为40.6%。在此，我们进一步描述了在REFLECT中应用仑伐替尼治疗uHCC患者的肿瘤缓解。
研究方法：
对所有随机分配至仑伐替尼组的患者（体重≥60 kg，12 mg/d；体重<60 kg，8 mg/d）进行ORR评估。计算达到部分或完全肿瘤缓解患者的首次客观缓解时间（TTR）和缓解持续时间（DOR）。基于RECIST v1.1或mRECIST的IIR评估肿瘤缓解。
研究结果：
478例患者被随机分配至仑伐替尼组。在90例（18.8%）基于RECIST v1.1的IIR评估获得客观缓解患者中，中位TTR为2.8（范围：1-29）个月，中位DOR为7.4个月（95%CI：5.6-9.2个月）。在依据mRECIST的IIR评估获得客观缓解的194例患者中，中位TTR为1.9个月（范围：1-15个月），中位DOR为7.3个月（95%CI：5.6-7.4个月）。不同基线特征患者的ORR详见表1。基于RECIST v1.1的IIR评估缓解人群（n=90）中，中位OS为23.4个月（95%CI：17.6-26.3个月，详见图4），中位治疗持续时间为10.3个月，65.6%的患者出现≥3级的治疗相关不良事件。
图4. 仑伐替尼基于（A）RECIST v1.1（B）mRECIST的总生存期结果
（引自会议壁报）
研究结论：
该项研究结果表明，接受仑伐替尼治疗uHCC患者的ORR与单剂ICI接近，客观缓解与患者的基线特征无关，肿瘤缓解在治疗早期阶段出现且持续时间长。
表1. 不同基线特征患者的ORR n/m (%)
AFP，甲胎蛋白；BCLC，巴塞罗那肝癌分期；EHS，肝外转移；MPVI，肉眼门静脉侵犯。
赵海涛教授点评
本篇ASCO报道为REFLECT研究仑伐替尼组的进一步生存分析和有效性评估，ORR为18.8%；基于mRECIST的ORR可达40.6%，中位TTR为2.8 个月，中位DOR为7.4个月。以上数据非常接近ICI单药的疗效，且研究结果提示仑伐替尼的肿瘤缓解发生较为早期且持久，同时肿瘤反应与治疗基线期的特征无关，提示所有患者均可从仑伐替尼治疗中获得相同治疗结果。
总结：HCC系统治疗日新月异，我们期待针对HCC领域的经典研究能够进行持续的追踪解读，以及与广大医学同道分享最新的诊疗资讯，希望前沿、有效和安全的系统治疗方案能够最终惠及我国广大肝癌患者。
▌参考文献：
[1] 2022 ASCO Abstract #4093: Preliminary results from a phase Ib study of neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab prior to liver resection for hepatocellular carcinoma: The PRIME-HCC trial.
[2] 2022 ASCO Abstract #4071: A phase II study of stereotactic body radiotherapy (SBRT) combined with sintilimab in patients with recurrent or oligometastatic hepatocellular carcinoma (HCC).
[3] 2022 ASCO Abstract #4074: Patient-reported outcomes from the phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma.
[4] 2020 ASCO Abstract #4078: Characterization of tumor responses in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) treated with lenvatinib in REFLECT.
赵海涛
北京协和医院肝脏外科
主任医师、博士生导师
国家万人计划专家（领军人才）
中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人
中国临床肿瘤学会( CSCO) 肝癌专家委员会常务委员
中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员
北京大学校友会理事
欧美同学会医师协会副秘书长
欧美同学会医师协会青委会主委
欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委
科技部重大项目评审专家
国家药品监督管理局医疗器械审评专家
HBSN（SCI 收录IF: 7.293）杂志副主编
WJG（SCI 收录IF: 5.742）杂志编委
主持国家级、省部级基金共16项，以通讯作者发表SCI学术论文131篇， 总影响因子1100分， 总他引次数超过6400次，H-index 41
京公网安备 11010502033352号