2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）上，三项以复旦大学附属中山医院任正刚教授为第一作者的肝癌治疗领域的研究被大会接受，并在“Poster Session”环节展示交流，其中一项研究评估了PD-1/LAG-3双特异性抗体Tebotelimab（MGD013）对于既往靶向治疗和/或免疫治疗失败的晚期肝细胞癌患者的安全性和疗效（Abstract 578），研究PI为任正刚教授；另外两项研究则分别是对ORIENT-32试验（樊嘉院士牵头）中信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物的疗效和安全性的后续分析（Abstract 570、Abstract 530）。
编者按：2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）上，三项以复旦大学附属中山医院任正刚教授为第一作者的肝癌治疗领域的研究被大会接受，并在“Poster Session”环节展示交流，其中一项研究评估了PD-1/LAG-3双特异性抗体Tebotelimab（MGD013）对于既往靶向治疗和/或免疫治疗失败的晚期肝细胞癌患者的安全性和疗效（Abstract 578），研究PI为任正刚教授；另外两项研究则分别是对ORIENT-32试验（樊嘉院士牵头）中信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物的疗效和安全性的后续分析（Abstract 570、Abstract 530）。
【Abstract 578】Tebotelimab（一种PD-1/LAG-3双特异性抗体）用于既往靶向治疗和/或免疫治疗失败的晚期肝细胞癌患者：一项开放标签、单臂、Ⅰ/Ⅱ期剂量递增和扩大研究
Tebotelimab，a PD-1/LAG-3 bispecific antibody，in patients with advanced hepatocellular carcinoma who had failed prior targeted therapy and/or immunotherapy:An open-label，single-arm，phase 1/2 dose-escalation and expansion study.
第一作者及研究PI：任正刚，复旦大学附属中山医院
背景
靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂已成为晚期肝细胞癌（aHCC）的既定治疗方法，但在治疗患者中的客观缓解率（ORRs）较低。LAG-3和PD-1通路的双重抑制在激活T细胞和改善免疫反应方面表现出协同作用。Tebotelimab（特泊利单抗），也被称为MGD013，是一种双特异性四价DART分子，可与PD-1和LAG-3结合。本研究是一项开放标签、单臂、Ⅰ/Ⅱ期剂量递增和扩展研究，旨在评估tebotelimab在aHCC患者中的安全性和有效性。
方法
本研究纳入之前接受过≥1次全身治疗、有或没有免疫检查点抑制剂（CPI）暴露的符合条件的aHCC患者。剂量递增阶段对Tebotelimab 120、240、400和600 mg进行评估。Tebotelimab在每个28天周期的第1天和第15天静脉注射，每两周一次（Q2W）。剂量扩展阶段有两个队列，一个队列为接受过免疫检查点抑制剂治疗（CPI经治组），一个队列为免疫检查点抑制剂初治队列（CPI初治组），两个队列均接受推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）治疗。主要终点是剂量递增阶段的安全性，以及扩展阶段根据RECIST v1.1评估的ORR和安全性。研究设计见图1。
图1.研究设计
（引自大会发表的壁报）
结果
至2022年4月27日数据截止时，有13例患者在剂量递增阶段接受了tebotelimab治疗。未观察到剂量限制毒性，确定的RP2D为600 mg Q2W。
在剂量扩展阶段，纳入69例患者（CPI经治队列33例，CPI初治队列36例），中位年龄57.0岁，男性占87.0%，ECOG为1者占58.0%，BCLC C期患者89.9%，HBV病原学者占84.1%）。所有患者接受了≥1剂tebotelimab，CPI经治队列和CPI初治队列的中位随访时间分别为9.2个月（1.6~16.6）和5.4个月（1.0～16.3）。治疗持续时间和相对剂量强度（每个周期的实际剂量与计划剂量之比）在CPI经治队列分别为2.4个月（范围：0.5～13.1）和100.0%（范围：37.5～103.7），在CPI初治队列分别为2.6个月（范围：0.5～15.5）和99.7%（范围：59.7～116.7）。
01、剂量扩展阶段的安全性
13例（18.8%）患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的是肝功能异常（n=3）、淀粉酶升高（n=2）和谷草转氨酶升高（n=2）。9例（13.0%）患者发生严重TRAEs，30例（43.5%）患者发生免疫相关不良事件，5例（7.2%）患者发生TRAEs导致治疗中断，治疗相关死亡发生1例（1.4%）（表1）。
表1.总的安全性数据（全分析集）
（引自大会发表的壁报）
02、剂量扩展阶段的疗效
在CPI经治队列的30例可评估患者中，1例患者达到确认的部分缓解（PR），14例患者达到疾病稳定（SD），ORR为3.3%，疾病控制率为50.0%；在CPI初治队列的30例可评估患者中，4例患者达到确认的PR，10例患者达到SD，ORR为13.3%，DCR为46.7%。见表2。
表2.肿瘤反应数据
（引自大会发表的壁报）
CPI经治组的DOR为9.2个月，在CPI初治组仅有4例患者有反应，中位DOR为5.8个月（表3）。CPI经治组和CPI初治组的中位无进展生存（PFS）分别为2.4个月和3.1个月，两组均未达到中位OS（表3）。
表3.剂量扩展阶段，至事件终点的时间数据
（引自大会发表的壁报）
结论
Tebotelimab在aHCC患者中表现出可控的安全性。在CPI经治组和CPI初治组均观察到抗肿瘤活性（主要是疾病稳定）。目前没有额外的临床试验计划。临床试验信息：NCT04212221。
【Abstract 570】ORIENT-32：信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（IBI305）对比索拉非尼治疗不可切除HCC的反应的更新特征
ORIENT-32:Updated characterization of response to sintilimab plus bevacizumab biosimilar（IBI305）vs.sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma.
第一作者：任正刚，复旦大学附属中山医院
背景
ORIENT-32试验（NCT03794440）评估了信迪利单抗（抗PD-1抗体）+贝伐珠单抗生物类似药（抗VEGF抗体）vs.索拉非尼作为不可切除HCC的一线治疗，结果显示总生存和无进展生存均有显著改善。在此我们了报告客观缓解率（ORR）、至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）和肿瘤反应程度（depth of response，DpR）的更新结果。
方法
571例符合条件的不可切除HCC患者被纳入研究，并以2:1的比例随机分配接受信迪利单抗（200 mg IV Q3W）+IBI305（15 mg/kg IV Q3W）或者索拉非尼（400 mg口服，BID）治疗，直至疾病进展或发生不可接受的毒性。应用实体瘤反应评价标准1.1（RECIST 1.1）和HCC良RECIST标准（mRECIST）评估肿瘤。分析ORR、TTR、DoR和DpR。DpR定义为最长直径之和（SLD）以及最长直径（LD）变化的最小百分比，描述为平均值（标准差，SD）。
结果
数据截止日期为2021年12月30日，中位随访时间为26.7个月。根据RECIST 1.1评估，信迪利单抗+IBI305组vs.索拉非尼组的ORR为21.0%（77/367）vs.4.7（8/169）；根据mRECIST评估，两组的ORR则为25.1%（92/367）vs.7.7%（13/169）。
根据RECIST 1.1评估，信迪利单抗+IBI305组的中位TTR为2.8（2.4-3.3）个月，根据mRECIST评估则为2.6（1.6~2.9）个月。
根据RECIST 1.1评估，信迪利单抗+IBI305组的中位DoR为20.3（12.3~NE）个月。
根据RECIST 1.1评估，信迪利单抗+IBI305组SLD变化的最小百分比大于索拉非尼组（−13.4%[35.8]vs.3.2%[26.5]）；同样，根据RECIST 1.1评估，最大肝脏病变的LD变化方面，信迪利单抗+IBI305组也大于索拉非尼组（-27.6%[31.6]vs.-11.5%[20.9]），包括较大肿瘤（方面≥7 cm;−21.2%[30.4]vs.−9.9%[23.7]）也是如此。
结论
信迪利单抗+IBI305与索拉非尼相比，显著改善不可切除HCC患者的ORR、TTR、DOR和DpR。临床试验信息：NCT03794440。
【Abstract 530】信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物仿制药（IBI305）治疗不可切除HCC的特别关注的不良事件（AESIs）报告
Report of adverse events of special interest（AESIs）for sintilimab plus a bevacizumab biosimilar（IBI305）in unresectable hepatocellular carcinoma.
第一作者：任正刚，复旦大学附属中山医院
背景
在Ⅲ期ORIENT-32试验（NCT03794440）中，与索拉非尼治疗相比，信迪利单抗联合IBI305治疗显著改善不可切除的HCC患者的总生存（OS）和无进展生存（PFS）。本文报道了ORIENT-32试验中信迪利单抗联合IBI305治疗的AESIs。
方法
571例符合条件的不可切除HCC患者被随机分配（2:1）接受信迪利单抗+IBI305或索拉非尼（400 mg，口服，2次/日）治疗，直到疾病进展或发生不可接受的毒性。共同主要终点为OS和独立放射学审查委员会（IRRC）根据RECIST 1.1评估的PFS。AESIs由发起人定义，报告时没有判断因果关系。本分析探讨了AESIs的发生率和严重程度，以及AESIs与疗效的相关性。
结果
信迪利单抗+IBI305组和索拉非尼组安全性分析集分别包括402例患者和184例患者。数据截止日期为2021年12月30日。中位随访时间26.7个月。信迪利单抗+IBI305组和索拉非尼组分别有77.9%和53.3%的患者发生了不同级别的AESIs（≥1%）。治疗相关的3~4级AESI发生率两组分别为31.3%和13.9%。最常见的AESIs为蛋白尿（61.7%）、高血压（41.8%）、出血（15.4%）和甲状腺功能亢进（14.2%）（表4）。在基线特征上，年龄可能是发生蛋白尿、高血压和甲状腺功能亢进的预测因素。此外，蛋白尿和高血压的发生可作为更好生存的预测因素。
表4.二组AESIs的发生情况
结论
在ORIENT-32试验中，应用信迪利单抗+IBI305发生的AESIs是可耐受和可管理的。此外，AESIs的发生率和严重程度与已知的单个药物的安全性特征一致。临床试验信息：NCT03794440。
京公网安备 11010502033352号