据来自澳大利亚的一项Ⅰb期试验（NCT05061017）结果，pixatimod（PG545）和纳武利尤单抗的新组合在微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者中表现出耐受性和临床获益，而且研究人员在联合方案中还观察到与临床获益相关的药效学变化和生物标志物信号。
编者按：根据来自澳大利亚的一项Ⅰb期试验（NCT05061017）结果，pixatimod（PG545）和纳武利尤单抗的新组合在微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者中表现出耐受性和临床获益，而且研究人员在联合方案中还观察到与临床获益相关的药效学变化和生物标志物信号[1]。
尽管该研究结果是初步的，但12%的客观缓解率以及树突状细胞、T细胞和相关细胞因子的免疫激活证据为pixatimod联合纳武利尤单抗这种潜在方法提供了支持。只有12%接受联合治疗的MSS mCRC患者发生了3/4级不良事件，因此，该组合似乎是一种安全的联合治疗方法。此外，炎性指标——泛免疫炎症值（panimmune inflammatory value，PIV）可以作为一种筛选生物标志物来识别最有可能获得临床益处的患者，这一发现也是一项令人兴奋的进展。
某些肿瘤免疫治疗的效果不佳，被称为免疫“冷”肿瘤，例如MSS mCRC和转移性胰腺导管腺癌（mPDAC），进行免疫检查点抑制剂单药治疗往往反应中等或者无反应，需要进一步的治疗方案。这项由澳大利亚研究人员开展的研究为开放标签、多中心、剂量递增的1期研究，探索了pixatimod——一种激活树突状细胞的TLR9通路激活剂——联合纳武利尤单抗用于晚期实体瘤患者的疗效。研究人员假设在纳武利尤单抗治疗的基础上添加pixatimod可以克服免疫“冷”肿瘤的免疫治疗效果不佳的情况。pixatimod可产生免疫刺激作用，自然杀伤细胞被激活，从而可以根除癌细胞。研究人员希望pixatimod能刺激树突状细胞并增强肿瘤抗原向T细胞呈递的过程。
临床前研究显示，TLR9激动剂可以增加抗PD-1疗法的疗效，并支持在人类中开展进一步的研究[2]。本文介绍的这项Ⅰb期试验结果已发表在Journal for Immunotherapy of Cancer上。该试验聚焦MSS mCRC和mPDAC两个扩展队列。主要目的是确定该疗法的最大耐受剂量，次要终点为安全性、耐受性、临床活性、药代动力学和药效学。
研究招募58例患者，纳入的患者预期寿命至少为1周、有足够的器官功能、ECOG体力状态评分为0或1。mPDAC队列患者被要求先前在有转移瘤的情况下接受过至少1种化疗方案，MSS mCRC队列患者在既往治疗后进展，无标准治疗方法或选择不接受现有的治疗方案。
患者中位年龄为60岁（范围：35~80岁），超过一半（53.4%）为女性，ECOG体力状态为0（53.4%）。98.3%的患者曾接受化疗，25.9%的患者接受放疗，12.1%的患者接受靶向治疗。在MSS mCRC组中，36.4%的患者为野生型BRAF状态，42.4%的患者具有KRAS突变，9.1%的患者具有NRAS突变，60.6%的患者原发肿瘤位置为直肠。
参与者每周静脉注射pixatimod 25 mg或50 mg，在给药前稀释在250 mL 0.9%生理盐水溶液中，联合纳武利尤单抗240 mg，在28天周期中每2周一次。由于pixatimod 50 mg组发生了剂量限制毒性，最终选择25 mg作为推荐的Ⅱ期剂量。在给药前，患者还接受了扑热息痛，以避免输液相关的不良事件（AEs）。
在47例可评估患者中，mPDAC组18例，MSS mCRC组25例，mPDAC组或其他癌症组均未见反应。只有2例mPDAC患者在15周内病情稳定。在MSS mCRC组中，3例患者实现部分缓解，8例患者病情稳定，客观缓解率为12%，疾病控制率为44%。最长缓解持续时间为48周。值得注意的是，1例获得部分缓解的患者有肝转移史。
所有参与者均报告了治疗突发不良事件（TEAEs），共记录了593起事件，包括67起严重TEAEs，3起危及生命的事件和13起导致死亡的TEAEs。在25 mg队列中，共有79.3%的不良事件被认为可能与pixatimod有关，最常见的事件是恶心（25.5%）、疲劳（21.8%）、腹泻（18.2%）、食欲下降（14.5%）和发热（12.7%）。3级及以上的AE以高血压最为常见。7例患者因治疗相关不良事件停止治疗。
从筛选时采集的血液样本中计算PIV，以确定炎症评分。在接受联合治疗获得部分缓解或病情稳定的mCRC患者中，PIV评分显著低于未从治疗中获益的患者（P=0.029）。
在获得缓解的mCRC患者中，细胞因子IP-10水平增加。在这些患者中，IP-10与IL-8的比值较高，而那些没有受益的患者血浆IL-6水平较高。在mCRC组中，CD4阳性和CD8阳性效应记忆T细胞以及增殖的CD4阳性和CD8阳性T细胞也有所增加。这些变化在mPDAC患者中没有反映出来。
有趣的发现是，在MSS mCRC中细胞因子/趋化因子和T细胞标志物的增加表明免疫激活，与之不同的是，mPDAC患者对治疗没有表现出初始免疫反应，这表明在考虑如何启动抗肿瘤免疫反应时，两种癌症类型之间的免疫系统状态存在根本差异。研究人员确定pixatimod联合纳武利尤单抗在MSS mCRC队列中的活动值得进一步调查，但mPDAC队列中没有。
展望未来，研究人员将针对在不使用扑热息痛的情况下将pixatimod作为MSS mCRC患者的单药治疗进行进一步研究，因为pixatimod可能削弱了免疫检查点抑制剂的作用[3]。此外，一项Ⅱ期试验（NCT05061017）正在PD-1复发性或难治性黑色素瘤、非小细胞肺癌和MSS mCRC患者中探索pixatimod联合纳武利尤单抗的效果。
参考文献
1.Lemech C，Dredge K，Bampton D，et al.Phase Ib open-label，multicenter study of pixatimod，an activator of TLR9，in combination with nivolumab in subjects with microsatellite-stable metastatic colorectal cancer，metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma and other solid tumors.J Immunother Cancer.2023;11(1):e006136.doi:10.1136/jitc2022-006136
2.Hammond E，Haynes NM，Cullinane C，et al.Immunomodulatory activities of pixatimod:emerging nonclinical and clinical data，and its potential utility in combination with PD-1 inhibitors.J Immunother Cancer.2018;6(1):54.doi:10.1186/s40425-018-0363-5
3.Bessede A，Marabelle A，Guégan JP，et al.Impact of acetaminophen on the efficacy of immunotherapy in cancer patients.Ann Oncol.2022;33(9):909-915.doi:10.1016/j.annonc.2022.05.010
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