编者按：2023年5月20日，由中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、江苏省研究型医院学会主办，江苏省人民医院、苏州大学附属第一医院、中国医学科学院血液病医院和山东大学齐鲁医院联合承办的“第21届金陵淋巴肿瘤论坛”在南京市隆重开幕，该会议齐聚了国内淋巴瘤相关领域的诸多专家大咖和学者，可谓淋巴瘤顶级学术盛宴。在会议期间，《肿瘤瞭望》特邀采访了中国医学科学院血液病医院邱录贵教授，针对淋巴瘤治疗进展及整体策略等问题进行了详细讲解。

邱录贵教授：淋巴瘤是目前血液肿瘤中发病率最高的瘤种，在欧美国家的发病率达到了15/10万以上，而我国在进入老龄化社会后，淋巴瘤的发病率也呈现出逐年增长的趋势，据国家癌症中心的登记数据显示，我国2016年淋巴瘤的发病率达到了7/10万之上，每年新增的淋巴瘤患者数量达到了10万左右，而且淋巴瘤在男性肿瘤中的发病率和死亡率占到了前十位。

 

在淋巴瘤的治疗方面，先后经历了几个重要的阶段。首先，第一个阶段为传统化疗，主要由烷化剂、蒽环类药物及生物碱等细胞毒性药物组成不同的治疗方案。对于侵袭性非霍奇金淋巴瘤治疗（NHL）最具代表性的经典方案则是CHOP方案，能使弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等侵袭性NHL患者的有效率达到50%~70%，其中30%~40%能实现治愈。此外，对于经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者而言，ABVD方案则是最具代表性的化疗方案。

 

其次，在20世纪90年代中期，随着CD20单抗美罗华的问世，改变了B细胞淋巴瘤治疗的模式。尽管美罗华单药应用的有效率并不理想，但其与传统的化疗方案联合的免疫化疗却取得了显著的协同作用，R-CHOP方案开始成为弥漫大B细胞淋巴瘤的“金标准”方案。R-CHOP等免疫化疗方案应用于多种惰性B细胞淋巴瘤，包括滤泡淋巴瘤（FL）、慢淋（CLL）及边缘区淋巴瘤（MZL）等表达CD20抗原的淋巴瘤亚型，也显著改善了此类患者的治疗有效率、无病生存（EFS）及总体生存（OS），这称之为淋巴瘤治疗历程的第二阶段，即便时至今日，R-CHOP为代表的免疫化疗方案仍是B细胞淋巴瘤治疗的基石。

 

随后，进入2000年之后（尤其是2010年后），淋巴瘤治疗药物的研发开始跨入“快赛道”，标志着淋巴瘤治疗的第三阶段的到来，即小分子靶向药与免疫治疗时代。其中，以BTK信号通路为基础的激酶抑制剂（BTK抑制剂）为代表的小分子靶向药物在惰性淋巴瘤治疗中取得了巨大的成功。而在侵袭性淋巴瘤的治疗方面，2017~2020年之后开始跨入细胞免疫治疗时代，T细胞介导的细胞免疫治疗不断涌现，主要包括了两大类：

 

①嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T），其中CD19是B细胞淋巴瘤领域中第一个，也是最为主要的治疗靶点，抗CD19 CAR-T在复发/难治急性淋巴细胞白血病（r/r-ALL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r-DLBCL）治疗中展现出良好的疗效，取得了较大的成功。

 

②双特异性抗体，同时靶向B细胞抗原（包括CD19、CD20及CD22）和CD3的双特异性抗体，通过募集体内T细胞来发挥肿瘤杀伤效应。目前，我们将CAR-T和双靶点抗体治疗统称为TCE（T cell engageemnt）。另外一个值得关注的淋巴瘤治疗药物还包括ADC药物（抗体药物偶联物），将针对于肿瘤细胞表面抗原的抗体与细胞毒素（例如微管蛋白抑制剂，MMAE）相连接，然后实现肿瘤杀伤作用，这也成为了当前热点的研究赛道之一。

 

综上而言，淋巴瘤的治疗先后经历了传统化疗、免疫化疗、小分子靶向药治疗及T细胞介导的细胞免疫治疗这四大阶段，随着研究的深入，淋巴瘤治疗的选择愈发丰富。

 

邱录贵教授：正如上述所提及，淋巴瘤领域可供选择的治疗药物不断增加，如何在此背景下为病人制定合理恰当的治疗方案，这对于我们临床医生的理论水平和临床诊疗经验是一个挑战。我们应当根据淋巴瘤患者的病理类型、临床特征、分子生物学特征、精细化的分子病理分型、体能状态和社会经济状况来综合决策。

 

总体原则上，对于惰性淋巴瘤而言，小分子靶向药物的治疗作用显得愈发重要，其治疗地位和价值在不断提升，例如BTK抑制剂和PI3Kδ抑制剂等。对于侵袭性淋巴瘤而言，小分子靶向药仅在少数患者中才有效，需要根据分子病理分型来进行决策，例如对于DLBCL而言，并非所有患者均适用于BTK和PI3Kδ抑制剂治疗。此外，T细胞介导的细胞免疫治疗的适应症目前仍然是复发和（或）难治、多线治疗失败的淋巴瘤患者。

 

具体而言：①在侵袭性淋巴瘤治疗上，新药治疗目前仍无法替代已有的免疫化疗方案的地位，对于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）以及新药进展少的T细胞淋巴瘤而言，传统化疗和免疫化疗仍是其一线治疗的基石，甚至二线治疗亦是如此。而新药治疗的选择需综合考虑患者的分子病理分型、临床特征和社会经济状况，尤其是诸如CAR-T治疗等，并非所有患者均适合接受CAR-T治疗。②对于惰性淋巴瘤而言，患者的发病年龄较大，对传统化疗或免疫化疗的耐受性相对较低，而小分子靶向药物的治疗价值正在凸显和提升，无化疗时代也正在来临和实现，但即便在此背景下，我们仍然在探索将已有的免疫化疗方案与新药联合应用，以缩短患者的治疗周期，使得无限周期终生服药的模式转变为有限周期的治疗。

 

综上而言，对于临床医生而言，在面对淋巴瘤患者时，首先应当进行精确诊断和预后分层评估，在预后分层的基础上，先给予规范化治疗，然后再结合分子病理分型、体能状态、社会经济状况等因素来制定整体的治疗策略，包括患者的一线、二线、三线及末线治疗方案等，将现有的治疗资源达到最佳效果。