编者按：第59届美国临床肿瘤学会（ASCO 2023）年会于当地时间2023年6月2日～6日在美国芝加哥召开。ASCO作为肿瘤学领域规模最大、最具影响力的国际性会议之一，代表了肿瘤领域的前沿和权威。本届ASCO大会期间公布了TROPiCS-02研究的最终总生存（OS）结果及生物标志物分析结果，引起乳腺癌专家广泛关注。在会议现场，中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授携手北京大学肿瘤医院李惠平教授、河南省肿瘤医院闫敏教授、郑州大学第一附属医院宗红教授聚焦TROPiCS-02最新结果，共叙戈沙妥珠单抗（SG）对未来HER阴性乳腺癌治疗带来的影响与变革。

 

 

李惠平教授：CDK4/6抑制剂在HR阳性乳腺癌取得了革命性的突破。CDK4/6抑制剂一线应用的PALOMA-2、MONALESSA-2、Monarch-3等重要研究的中位无进展生存期（PFS）均已突破两年，使之成为国内外指南一线推荐的标准治疗策略。但CDK4/6抑制剂进展后的治疗策略尚不明朗，手段及疗效有限，那么在CDK4/6抑制剂经治之后（post CDK4/6i），应如何从诸多靶点中进行选择？

 

一方面，临床研究和真实世界研究都在探索CDK4/6i再使用。MAINTAIN研究^[1]在哌柏西利帕经治进展后换用瑞波西利、发现较单用内分泌治疗mPFS更优，5.3个月vs 2.76个月，P=0.004。与此同时，PACE研究^[2]则在哌柏西利帕经治失败后再次选用哌柏西利、则未能观察到阳性结果（氟维司群vs氟维司群+哌柏西利mPFS为4.8个月vs 4.6个月）。因此，post CDK4/6i的CDK4/6抑制剂再使用的主要策略是更换二线CDK4/6抑制剂，但也依赖于前序CDK4/6抑制剂敏感的持续时间，若小于12个月、甚至小于6个月，则治疗不敏感。

 

另一方面，HR阳性乳腺癌患者存在许多临床关注的靶点。比如，存在BRCA突变的患者可以选取PARP抑制剂，SOLO-1研究^[3]已对此予以充分证实；靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC）SG兼具化疗药和靶向药的特点，也能为患者带来很好的疗效；此外，还有靶向AKT、mTOR等靶点的药物也在研究中。

 

 

闫敏教授：李惠平教授刚刚详细梳理了HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗策略及进展后的处理方案。在一线治疗中，CDK4/6抑制剂的地位是很确定的；在二线治疗及其后的治疗中，诸如PARP抑制剂、mTOR抑制剂等应用相对局限，而Trop-2靶点分布更为广泛，SG作为全球首款Trop-2抑制剂，在临床应用中是有一定地位的。

 

TROPiCS-02研究既往数据^[4]已经提示了SG较医生选择的方案（TPC）所取得的mPFS（5.5个月vs 4.0个月，P=0.0003）和mOS获益（14.4个月vs11.2个月，P=0.02）。今年ASCO再次更新了其最终OS数据^[5]，SG vs TPC为14.5个月vs 11.2个月，P=0.01。延长的随访时间内也没有发现新的安全性信号。基于上述理想的数据，未来Trop-2 ADC在HR+/HER2患者的临床应用地位相当重要。

 

 

宗红教授：TROPiCS-02研究纳入的晚期患者均为CDK4/6抑制剂经治、且接受过2-4线化疗，既往已取得了PFS获益，今年ASCO公布了其最终OS结果，也显示SG极大且持续地改善了患者的生存。截至2022年1月，中位随访12.75个月，SG相较于TPC，mOS 14.5 vs 11.2个月；HR=0.79[95%CI，0.65-0.95]；P=0.01，且随着时间的延长，OS获益持续存在，12个月OS率（60.9%vs 47.1%）、18个月OS率（39.2%vs 31.7%）及24个月OS率（25.6%vs 21.1%）均有改善。针对HER2表达的亚组分析也显示了生存获益，SG vs TPC，HER2零表达（免疫组化IHC为0）组，mOS：13.6个月vs 10.8个月；HR=0.86[95%CI，0.63-1.13])；HER2低表达组（IHC 1+、2+且ISH阴性）mOS：15.4个月vs 11.5个月，HR=0.74[95%CI，0.57-0.97]）^[5]。

 

在生活质量方面，既往披露的结果显示，除了腹泻，SG在健康状态/生活质量(GHS/QOL)评分、身体功能、疲劳和疼痛方面较基线变化均优于TPC^[6]。在临床应用的便利性方面，既往ad-hoc analysis结果显示、SG的疗效与HER2表达水平、Trop-2表达水平无关^[7]，均可带来了获益；此次更新的生物标志物分析也显示，SG疗效不受Trop-2表达的基因（TACSTD2）状态、Trop-2表达水平的影响^[8]。此外，又因Trop-2靶点广泛存在于乳腺癌肿瘤细胞表面，临床应用SG时无需检测生物标志物，更为便利。

 

因此，基于上述SG在疗效、生活质量及临床应用的优势，我想未来Trop-2 ADC的应用将会更为广泛。

 

李惠平教授：乳腺癌Trop-2的表达广泛存在于TNBC和HR+/HER2-患者中，SG作为Trop-2 ADC，兼具靶向与化疗双重作用，将在此类患者群体中有很大作为。如今，SG在HR+/HER2-CDK4/6i及化疗经治人群的mOS已达14.5个月，若患者不存在BRCA突变，完全可以被选择使用。回顾既往PALOMA-2、MONALESSA-2、Monarch-3研究，约有30%的患者在6个月内就发生了疾病进展，属于内分泌治疗原发耐药，此时Trop-2 ADC或化疗将有极大用武之地。因此，对于CDK4/6抑制剂一线治疗PFS少于6个月、甚至可以扩展到少于12个月的患者群体，后续选用Trop-2 ADC将取得更好的效果。

 

 

闫敏教授：SG的上市为我们提供了新的救治手段，对于中国的患者和医生而言是一件好事。如李惠平教授所言，SG是靶向Trop-2的ADC药物，就像生物导弹一样可以将细胞毒载药精准送到带有Trop-2靶点的肿瘤细胞中，同时存在旁观者效应对周围肿瘤细胞也可杀伤；加之其药物抗体比高达7.6，肿瘤杀伤作用强、药物结构稳定。

 

对于TNBC患者，目前除了化疗几乎没有更多治疗手段，免疫治疗方兴未艾，暂未获批。SG的上市无疑是为患者提供了有效的精准治疗全新手段。对于HR+/HER2-患者，TROPiCS-02研究中，SG较TPC带来了PFS和OS的双重获益，为二线及其后的治疗提供了极大的参考价值。

 

在后续的研发方面，我认为SG可以尝试挑战其他靶向药物，比如在BRCA突变患者中挑战PARP抑制剂、比如在后线治疗中挑战mTOR抑制剂联合内分泌治疗。总之目前在没有此类靶点的患者群中，SG必然是优选策略；那么存在此类靶点的患者中，SG也能提供新的治疗手段。甚至SG可以尝试继续向一线治疗进发，比如激素受体弱阳性的乳腺癌患者使用内分泌联合CDK4/6抑制剂的疗效并不见得很好，此时SG可能就有了更大的发挥空间，但仍需我们在未来继续探索。

 

李惠平教授：闫敏教授讲的非常全面，从SG的特点、应用布局及未来发展给予了全面分析。我个人认为SG的定位仍是一款靶向Trop-2的精准治疗药物，并不能简单地认为其对所有类型的患者都有效。目前关于SG疗效与Trop-2表达的研究有限，而综合来看随着Trop-2 H score的降低，其疗效绝对值似乎有下降的趋势。因此，我们可能需要进一步探索其间的相关性，以便为临床治疗提供更好的指导策略。

 

宗红教授：Trop-2 ADC SG在ASCENT研究和TROPiCS-02研究中均展现出了非常好的效果。虽然SG在我国仅获批TNBC适应症，但随着TROPiCS-02研究结果的公布，今年2月美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了SG在HR+/HER2-的适应症，相信我国的批准也为期不远。根据我国国情，我们希望SG可以尽快纳入医保，惠及更广大的乳腺癌患者。

 

在我国，用于乳腺领域的ADC药物相对较少，我与两位老师一样，也希望在未来看到SG更多的临床研究、探索更多的应用场景，比如治疗线序前移、联合免疫治疗等。目前我们也关注到了ASCENT-03研究（NCT05382299）、ASCENT-04研究（NCT05382286）等SG在晚期TNBC一线治疗的探索，也看到了ASCENT-05研究（NCT05633654）等在未获得病理完全缓解（non-pCR）患者中辅助强化治疗的拓展。我非常期待这些研究结果的公布，为患者提供更多的选择。

 

王晓稼教授：感谢三位专家围绕ADC药物SG展开了非常全面的探讨。总体而言，SG是一款可以与德曲妥珠单抗（T-DXd）媲美的好药。虽然二者靶点不同，但具有很多共性。从结构上看，二者的细胞毒载药都是SN38衍生物，药物抗体比也很接近，都具有“旁观者效应”。在应用范围上，二者都从各自的领域里面向外延伸拓展。T-DXd从HER2阳性延伸到HER2低表达，SG覆盖了TNBC和HR+/HER2-人群，从而有效地互相弥补，全面地覆盖了乳腺癌亚型，为患者提供了更多选择。这些都提示我们乳腺癌的治疗已经全面进入ADC时代，我们殷切期望更多的ADC药物尽快问世，向这两个药物看齐，让我们患者得到更多获益。

 

参考文献

 

[1]Kalinsky K，Accordino MK，Chiuzan C，et al.A Randomized，Phase II Trial of Fulvestrant or Exemestane With or Without Ribociclib After Progression on Anti-Estrogen Therapy Plus Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition(CDK 4/6i)in Patients(Pts)With Unresectable or Hormone Receptor–Positive(HR+)，HER2-Negative Metastatic Breast Cancer(MBC):MAINTAIN Trial.J Clin Oncol.2022;40(17 suppl):LBA1004-LBA.https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA1004

 

[2]Mayer EL，Wagle N，et al.Palbociclib After CDK4/6i and Endocrine Therapy(PACE):A Randomized Phase II Study of Fulvestrant，Palbociclib，and Avelumab for Endocrine Pre-Treated ER+/HER2–Metastatic Breast Cancer.Presented at SABCS 2022.December 6–10，2022.Abstract GS3-06.

 

[3]Moore K，Colombo N，Scambia G，et al.Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer[J].New England Journal of Medicine，2018，379(26):2495-2505.

 

[4]Rugo H S，Bardia A，MarméF，et al.LBA76 Overall survival(OS)results from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan(SG)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HR+/HER2-metastatic breast cancer(mBC)[J].Annals of Oncology，2022，33:S1386.

 

[5]Sara M.Tolaney，，et al.Final overall survival(OS)analysis from the phase 3 TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan(SG)in patients(pts)with hormone receptor–positive/HER2-negative(HR+/HER2–)metastatic breast cancer(mBC).J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 1003).DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1003

 

[6]Rugo H S，Schmid P，Tolaney S M，et al.1553O Health-related quality of life(HRQoL)in the phase III TROPiCS-02 trial of sacituzumab govitecan(SG)vs chemotherapy in HR+/HER2-metastatic breast cancer(MBC)[J].Annals of Oncology，2022，33:S1258.

 

[7]Bardia A，Tolaney SM，Punie K，et al.Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer.Ann Oncol.2021;32(9):1148-1156.doi:10.1016/j.annonc.2021.06.002

 

[8]Aditya Bardia，Hope S.Rugo，er al.Trop-2 mRNA expression and association with clinical outcomes with sacituzumab govitecan(SG)in patients with HR+/HER2–metastatic breast cancer(mBC):Biomarker results from the phase 3 TROPiCS-02 study.J Clin Oncol 41，2023(suppl 16;abstr 1082).DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1082