编者按：2023年6月17~23日，第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）在瑞士卢加诺隆重举行，作为全球最大的恶性淋巴瘤会议，ICML在近几十年来已然成为从事淋巴瘤研究与治疗领域的一项重要学术盛会，大会旨在介绍和探讨有关淋巴瘤最新的基础、转化和临床研究成果。在本次大会上，CAR-T治疗的研究可谓五彩缤纷，成为了会议“重头戏”，这无疑彰显了CAR-T在淋巴瘤治疗中的地位与价值，为了更深入地了解该方面的动态，《肿瘤瞭望》特邀采访了郑州大学第一附属医院张明智教授，并针对CAR-T治疗相关的话题进行了深度讲解。

 

张明智教授：CAR-T细胞治疗毫无疑问是肿瘤治疗史上的革命性变化，堪称一项里程碑式事件，尤其对于血液肿瘤而言，更是迎来了治疗的新篇章。细胞免疫治疗是血液肿瘤治疗的重要组成部分，亦是研究的热点，现代的细胞免疫治疗可追溯至1983年，美国的Rosenberg教授利用LAK细胞治疗肾脏和恶性黑色素瘤肿瘤，震惊了全世界，后续又利用细胞因子诱导的杀伤性细胞(Cytokine Induced Killer Cells，CIK)进行治疗，但需要指出的是，LAK及CIK细胞由于没有针对性的靶标，故免疫杀伤无特异性，况且在体内扩增低且存活时间短，因此治疗效率很低。而现代CAR-T细胞治疗从2012年开始，当时复发难治的急性淋巴细胞白血病女孩艾米莉·怀特海德（Emily Whitehead）成为第一位接受CAR-T细胞治疗的患者，如今她已经实现了无癌生存11年，时至今日仍能从Emily体内检测到CAR-T细胞。

 

目前，细胞免疫治疗方兴未艾，如火如荼。从第一代CAR-T、第二代CAR-T、第三代CAR-T、至第四代CAR-T；免疫细胞类型有CAR-T、CAR-NK、TCR-T、UCAR-T、FAST-CAR等；从单靶点到多靶点；治疗肿瘤类型从白血病、侵袭性淋巴瘤，再到惰性淋巴瘤，及至实体肿瘤。

 

本届ICML大会总共收录了700项研究，其中CAR-T相关的研究达到了78项，占比11%左右，在此78项CAR-T相关研究中，其中有42项涉及了B细胞淋巴瘤的治疗（弥漫大B细胞淋巴瘤13项，滤泡淋巴瘤3项，套细胞淋巴瘤4项），霍奇金淋巴瘤（HL）占2项，另外还有3~4项研究涉及多发性骨髓瘤（MM）及慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），另各有1~2项涉及原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）、B细胞急淋（B-ALL）及CAR-T治疗的管理等话题。

 

张明智教授：这是一项来自韩国的多中心临床研究，将能够抑制免疫功能的两类基因PD-1和TIGIT进行敲除，进而能更为充分地发挥细胞免疫杀伤作用，实现CAR-T治疗有效率的最大化。其研究结果显示，客观缓解率（ORR）达到了85%，第一个月的完全缓解率（CR）为73%，第三个月的CR仍达71%。但需要注意的是，此种敲除PD-1和TIGIT基因的CAR-T治疗虽然有效率较高，但可能会带来较为严重的不良事件，尤其是中性粒细胞减少及血小板减少，本项研究中有3例患者发生了治疗相关的感染死亡（1例为细菌感染死亡，2例因新冠病毒感染死亡）。

 

张明智教授：该研究是由美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）与以色列的一家医疗中心联合开展，入组的患者例数为32例，均为高危、复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者，其中既往接受过五线治疗的患者占59%，经过四线治疗的占34%。另外，此CAR-T为一种FasT CAR，能快速应用于患者的治疗，客观缓解率（ORR）达到了59%，完全缓解率（CR）也达到了12%。

 

张明智教授：我们团队从2021年开始与亘喜生物有限公司合作致力于BCMA/CD19双靶点CAR-T的试验研究，以BCMA为靶点的CAR-T细胞已经应用于复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗，且被证实具有可喜的疗效。而经过检测，我们发现BCMA在B细胞淋巴瘤中亦有较高表达，因此开始探索BCMA/CD19双靶点CAR-T在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤中的治疗应用，在2023年EHA大会上，我们团队报道的9例患者中，客观有效率（ORR）达100%，7例达到了完全缓解（CR）。实际上，截止目前最新的数据，入组的14例患者中，ORR为100%，有13例达到CR。此外，GC012F为一种FasT CAR-T，制作时间只需一天，无需在体外扩增，而在体内扩增，输注的CAR-T细胞量也较低，仅为5×109/kg，取得了令人振奋的疗效，且3-4度CRS较低，较少应用托珠单抗，这对于疾病进展快的难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）具有较好的应用前景，接下来我们将继续开展临床研究以进一步证实其疗效。

 

张明智教授：这是一项来自于美国宾夕法尼亚细胞免疫治疗中心的研究，共入组了16例患者，应用CD19/IL-18双靶点CAR-T进行复发/难治淋巴瘤患者的治疗。需要指出的是，IL-18是一种炎症性因子，同时也是抗肿瘤因子，第四代huCART19-IL18通过将CD19和IL-18联合，即可利用CD19靶点抗肿瘤，亦可利用IL-18激活T细胞或NK细胞，进而实现协同抗肿瘤作用，因此可谓实现了“一箭双雕”的目的，其最大亮点在于此种CAR-T对于既往接受抗CD19 CAR-T治疗后失败的复发/难治淋巴瘤患者仍有比较高的有效率。

 

张明智教授：T淋巴母细胞淋巴瘤是一类严重危害青少年的恶性血液肿瘤，具有高度的侵袭性，特别是ETP型，常规化疗一旦失败，多数患者表现为疾病的快速进展和死亡。我们团队参与了博生吉生物公司CD7 CAR-T细胞治疗复发/难治T淋巴母细胞淋巴瘤的开发研究，经过前期的探索性研究结果显示，它在T细胞急淋中的有效率达到了100%，在T淋巴母细胞淋巴瘤中的有效率为60%，起效时间一般为15天左右，可以观察到骨髓及外周血中的肿瘤细胞被清除。目前已经联合国内六家大型医疗中心正在进行I期临床试验研究，很快将开展II期研究。至于CD5 CAR-T，最早是由美国休斯敦的一家医疗中心发起的一项研究，将CD5 CAR-T应用于T淋巴母细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤及外周T细胞淋巴瘤的治疗，也获得不俗的疗效。

 

张明智教授：在本次ICML会议上，中国有多项CAR-T研究被入选。例如，上海交通大学附属瑞金医院赵维莅教授牵头开展的、国内17家医疗中心参与的一项临床研究，观察抗CD19 CAR-T细胞（Axi-cel）上市后在真实世界中治疗复发/难治非霍奇金淋巴瘤（R/R-NHL）的疗效。纳入了101例R/R-NHL患者，结果显示，Axi-cel治疗获得了较好的疗效，在≥65岁预后良好组的患者中的客观缓解率（ORR）达92%，完全缓解率（CR）达到80%。中位无进展生存（PFS）为12个月，中位总体生存（OS）尚未达到。

张明智教授：在abstract 334研究中，将CD3/CD20双特异性抗体Epcoritamab与抗CD19 CAR-T Axi-cel在复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R-DLBCL）治疗中进行对比研究，结果显示，Epcoritamab组患者的客观缓解率（ORR）达到了53%，Axi-cel组的ORR为54%，两组并无差异。但需要指出的是，在完全缓解率（CR）方面，两组治疗还是存在一定的差异，Epcoritamab组的CR为45%，而Axi-cel组的CR达到54%。总体而言，若未来能将此两种治疗联合起来，或许能获得更佳的淋巴瘤治疗疗效。另外一项研究（abstract 026）将Lisocabtagene maraleucel用于治疗慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），共入组117例患者（基本均为既往接受过BTK抑制剂或venetoclax治疗失败的患者），最终可评价疗效的患者例数有96例，这是迄今为止CLL/SLL患者接受CAR-T治疗的较大样本研究，其结果显示，ORR达到了42%，CR为18%，中位PFS为11.9个月。

张明智教授：在两周之前，我们中心牵头成立了中西部CAR-T治疗联盟，主要原因有两个：①CAR-T细胞治疗发展极为迅速，取得了瞩目的疗效，患者需求量日益增大；②中西部的很多医疗单位由于条件及技术限制，尚未能开展CAR-T治疗，成立CAR-T治疗联盟有利于CAR-T治疗的推广应用。从2013年开始，我们中心应用CAR-T治疗各亚型的淋巴瘤患者达到200多例，拥有较为丰富的CAR-T治疗经验，我们愿意将这些经验分享至中西部的各医疗中心，旨在带动中西部CAR-T治疗的发展，提高淋巴瘤治疗的有效率，挽救晚期、复发难治性淋巴瘤患者的生命。