激素受体（HR）阳性乳腺癌约占乳腺癌的60%～80%。对于绝经后雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂（AI）已成为基础治疗，得到多个指南共识的一致推荐。目前有2种非甾体类AI（来曲唑和阿那曲唑）和1种甾体类AI（依西美坦）应用于临床，在2015年第38届圣安东尼奥乳腺癌（SABCS）会议上公布结果的FACE研究（NCT00248170）是第一个头对头比较两种非甾体类AI的临床试验，也可能是绝经后早期乳腺癌初始辅助内分泌治疗的最后一个大型临床试验。

　　这项历时近十年的研究结果显示，两种AI将淋巴结阳性、HR阳性乳腺癌的5年DFS率进一步提高到近85%，OS率也接近了90%。这个结果无疑是喜人的，它进一步稳定了乳腺癌AI辅助内分泌治疗在安全性和有效性方面的地位。本文将溯本求源，进一步挖掘FACE研究的意义，对乳腺癌辅助内分泌治疗的未来进行更深层次的思考。

　　前FACE研究时代的思考：AI既往数据分析

　　FACE研究的主要目的很明确：评估绝经后HR阳性和淋巴结阳性的早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗中来曲唑的疗效是否优于阿那曲唑。虽然在FACE研究之前，对于这两个AI孰优孰劣并没有直接的比较研究，但从已发表的临床与转化性研究数据的间接比较中似有端倪。

　　BIG 1-98和ATAC研究：疗效存在潜在差异

　　①高危患者获益。BIG 1-98研究和ATAC研究分别研究了来曲唑和阿那曲唑在绝经后早期乳腺癌术后初始辅助内分泌治疗的价值。两项研究的对照组均为他莫昔芬。2005年底， BIG1-98协作组在N Engl J Med杂志上发表了中期随访结果，结果显示，中位随访25.8个月，来曲唑初始治疗的5年无病生存率（DFS）为84.0%，与他莫昔芬相比，显著降低复发风险（HR为0.81）和远处转移（HR为0.73；P=0.001），特别是在淋巴结阳性亚组（HR =0.71，P＜0.001）和接受辅助化疗亚组（HR =0.70，P=0.01）。这提示，在高危患者中，来曲唑较他莫昔芬的获益可能更大。ATAC研究中位随访68个月的结果显示，阿那曲唑在淋巴结阴性或未接受化疗的患者获益更大。

　　②早期控制远处转移。如前所述，BIG 1-98研究中，中位随访25.8个月，来曲唑与他莫昔芬相比即表现出可显著降低远处转移风险（HR为0.73；P=0.001）。这提示来曲唑可早期降低远处转移——可能带来长期生存获益。

　　③长期总生存（OS）获益。总生存是判断肿瘤疗效和预后的金标准。在绝经后HR阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗中，虽然BIG 1-98、ATAC等试验显示AI能显著降低复发转移风险，但目前仅有BIG 1-98研究观察到AI起始治疗对比他莫昔芬在改善患者OS方面存在显著优势。BIG 1-98研究中位随访8.7年的意向性治疗分析结果显示，来曲唑组对比他莫昔芬能显著改善OS，HR为0.87（0.77-0.999，P=0.048）。其他如ATAC研究中，随访120个月，AI与他莫昔芬相比较HR为0.95（P=0.4）。

　　疗效差异的潜在原因：不同的抑酶能力

　　2008年发表于JCO 的ALIQUOT研究显示，不同AI对于雌激素水平的抑制可能存在差异。该研究将54例绝经后HR阳性乳腺癌患者随机分为两组，一组来曲唑治疗12周后序贯阿那曲唑治疗12周，另一组用药顺序则相反，阿那曲唑治疗12周序贯来曲唑治疗12周。结果发现，在用药12周后，来曲唑组的雌激素水平下降更多，提示其具有更强的抑酶能力。而且，在阿那曲唑序贯来曲唑组，观察到雌激素水平持续下降，但在来曲唑序贯阿那曲唑组却出现了换药后的雌激素水平反弹。

　　另一方面，在高体重指数（BMI）患者中，AI的获益也有所区别。2013年发表于Br J Cancer的一篇文章显示，在肥胖患者中，AI对雌激素的抑制减弱。ATAC研究中，阿那曲唑较他莫昔芬的获益在BMI较大的患者中明显下降：例如在BMI＜23的患者中，HR为0.64；而在BMI为30-35的患者中，HR则为0.84。与之相似，ABCSG 6a试验中，阿那曲唑后续强化治疗在肥胖患者中也没有获益。反之，在BIG 1-98试验中，不同BMI患者中，来曲唑治疗的获益相似。ALIQUOT研究也发现，在所有BMI水平的患者中，来曲唑都具有更强的抑制雌激素作用。

　　FACE研究和后FACE研究时代的思考：试验结果分析及启示

　　FACE研究是一项多中心、随机III期试验，纳入了4136例HR+、淋巴结阳性的绝经后早期乳腺癌患者，分别接受来曲唑（2061例）或阿那曲唑（2075例）初始辅助内分泌治疗5年。研究的主要终点是5年DFS，次要终点是OS和安全性。由于DFS事件发生率低于预期（计划观察959例，试验提前结束时发生了709例），研究于2014年9月提前终止，并进行了最终分析。两组患者的基线特征匹配。

　　从随机分组到末次随访，来曲唑组随访持续时间中位数为65个月，阿那曲唑组为64个月。疾病进展比例在来曲唑组为9.5%、阿那曲唑组为10.4%。来曲唑组的5年DFS为 84.9%，阿那曲唑组为82.9%，绝对差值为2%，但无统计学意义（HR=0.93，P=0.3150）。两组的OS终点差异也无统计学意义，5年估计OS分别为89.9%和89.2%。

　　在亚组分析方面，在肿瘤大小T≥ 3，HER-2+，亚太地区人群等亚组来曲唑可能有更大的潜在获益趋势，HR分别为0.77、0.69和0.73，但差异无统计学意义。

　　在安全性方面，两种AI的安全谱一致，均未发生不可预期的短期或远期治疗相关不良反应事件，且两组间任意等级的关节痛、潮热、疲劳、骨质疏松等不良反应发生率均相似。

　　值得思考的是，首先，实际结果显示AI的疗效明显优于预期，这反映了近年来早期乳腺癌系统治疗水平的提高，化疗、放疗以及抗HER-2治疗的应用，有效地改善了患者的整体预后。其次，在疗效获益程度的评估上，统计学分析需要考量统计学预设差异大小、样本量大小、随访时间等多个因素。

　　总之，随着FACE研究结果出炉，HR阳性的绝经后乳腺癌初始AI辅助治疗5年的临床研究告一段落，与他莫昔芬相比，患者的DFS得到明显提高，5年总生存率从过去的80%提高到90%研究。这说明，AI是受体阳性绝经后乳腺癌患者内分泌治疗的标准选择。在AI时代，为改善患者的预后，应采取多学科合作，量体裁衣，根据患者复发风险选择个体化的内分泌治疗，如对于绝经后高危患者，尤其绝经后患者，应选择AI作为初始治疗。另外，淋巴结转移数、肿瘤大小、HER-2状态等信息可能会帮助在不同AI之间做出选择。最后，AI不良反应谱一致，需要对之进行系统规范的管理和治疗，保证治疗依从性，使药物疗效得以体现。

　　专家简介

　　陆劲松 上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺疾病诊治中心主任，乳腺外科主任，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，CSCO青年专家委员会副主任委员，中国医师协会外科分会MDT委员会委员，中国医师协会外科分会乳腺外科委员会委员，上海市乳腺癌防治专业委员会常委、副主任委员，荣获2006-2008年度上海市卫生系统先进工作者及2012年“上海市十佳医生”荣誉称号。