编者按：在2016的ASCO胃肠肿瘤研讨会（ASCO-GI）结直肠癌专场上，邓艳红教授所在的中山大学附属第六医院结直肠癌MDT团队共发表了4篇重要研究，《肿瘤瞭望》记者特邀邓教授对这些研究做独家点评。

摘要号TPS783：FOLFOXIRI新辅助化疗治疗局部进展期直肠癌的II期前瞻性临床研究

　　背景：对于局部进展期直肠癌，以5-FU为基础的新辅助放化疗仍是标准。但在TME时代，局部复发率可控制在10%以内，新辅助放疗主要进一步提高了局部控制率，但仍有30%左右的患者发生远处转移，这是影响直肠癌患者生存的主要因素。因此，我们需要更强的全身治疗方案降低远处转移的发生。在我们前期的FOWARC临床研究中，其中一组为单纯mFOLFOX6新辅助化疗，虽然pCR率较低，约7%，但新辅助化疗后肿瘤降期为0-I期的比例约为40%。此外，美国纽约纪念医院的探索性研究，FOLFOX联合贝伐新辅助治疗局部进展期直肠癌，pCR率达25%。而三药方案FOLFOXIRI在晚期结直肠癌中的有效率为60%，因此，我们设计了该研究，采用FOLFOXIRI方案治疗局部进展期直肠癌。

　　目的：探索FOLFOXIRI方案能否进一步提高局部进展期直肠癌新辅助治疗的肿瘤降期率以及远处转移率，主要研究终点：肿瘤从II-III期降期至ypT0-2N0M0的比例；次要研究终点包括pCR率，3年的无病生存率，3年的无局部复发生存率，安全性以及5年生存率（NCT02217020）。

　　研究假设及样本量：预计FOLFOXIRI方案新辅助化疗能使肿瘤降期至0-I期的比例为50%，I类错误5%，检验效能80%，预计失访率10%，总共需要入组84例患者。

　　研究设计：这是一项单臂，前瞻性II期研究，符合入组条件的局部进展期直肠癌接受FOLFOXIRI方案新辅助化疗4-6程后评估，肿瘤退缩超过20%以上的患者，接受TME手术，术后再行FOLFOX方案化疗6-8程；对于肿瘤退缩小于20%或者进展的患者，加做短程放疗，放疗结束后1周手术，术后续行FOLFOX方案辅助化疗6-8程，围手术期化疗总共12个疗程。

摘要716：基于基线参数的列线图模型预测直肠癌新辅助治疗早期疗效：前瞻随机对照研究结果分析

　　背景：对于局部进展期直肠癌，新辅助放化疗仍是目前的标准治疗。为进一步提高疗效，并且避免放疗相关不良反应，采用单纯新辅助化疗的策略也有越来越多的尝试，FORWARC研究便是其中一个，初步的研究结果在2015年ASCO报道。在精准医学时代，如何在治疗前针对个体患者，更准确地预测采用不同治疗方案，可能达到pCR或者肿瘤达到良好降期的概率。

　　目的：利用基线的临床参数，建立基于治疗前基线参数的列线图模型，预测局部进展期直肠癌患者接受新辅助治疗后的病理完全缓解（pCR）与肿瘤降期的可能性。

　　病人与方法：自2011年1月至2015年2月，对FOWARC中临床信息完整的接受了新辅助治疗的309例直肠癌患者进行分析，一组接受5FU联合放疗，另一组为mFOLFOX6联合放疗，第三组接受单纯mFOLFOX6新辅助化疗；收集基线的临床、病理学、影像学数据资料，通过logistic回归进行单因素和多因素回归确立独立预测因子，结合临床意义考虑，建立列线图预测模型。一致性指数（C-index）用以评价模型准确度，采用重复取样自举法进行内部验证。

　　结果：在309个患者中，55例（17.8%）患者达到pCR，138例（44.7%）患者新辅助后肿瘤期到ypTNM分期为0-I期。基于多因素分析及临床意义考虑，5个因素被筛选为预测pCR与肿瘤降期的预测因子。预测pCR的列线图模型中包括肿瘤纵径，肿瘤环周圈数，肿瘤距离肛缘距离，是否接受放疗以及新辅助化疗方案，预测一致性指数(c-index)为0.802 (95% CI: 0.736-0.867)。预测肿瘤降期至0-I期的列线图模型包括肿瘤纵径，肿瘤环周圈数，临床T分期，是否接受放疗以及新辅助化疗方案，预测一致性指数(c-index)为0.73 (95% CI: 0.672-0.784)。校准曲线显示列线图预测与实际观察的疗效有较好的一致性。

　　结论：该列线图疗效预测模型可预测具体个体接受不同新辅助治疗方案应答的可能性，可帮助临床筛选患者接受最合适的治疗，但仍需通过外部队列对模型进行验证。

摘要TPS781：卡培他滨维持治疗IIIC期和IV期R0切除术后辅助化疗后的结直肠癌研究(CAMCO)

　　背景：早期结直肠癌的标准治疗为根治性切除和辅助化疗，然而在该治疗模式下，IIIC期和IV期R0术后的结直肠癌患者（高危结直肠癌患者）仍有很高的复发率。其它高复发率的恶性肿瘤，如胃癌或者高位的胃肠间质瘤，术后通常延长化疗时间。高危结直肠癌患者术后接受标准的辅助化疗后继续应用卡培他滨维持的价值尚不明确。卡培他滨是结直肠癌治疗常用的口服化疗制剂，可用于新辅助治疗、辅助治疗或者姑息治疗。本研究旨在探索IIIC期和IV期R0术后的结直肠癌患者术后接受标准的辅助化疗后继续应用卡培他滨维持治疗的疗效和安全性。

　　方法：本研究设计为开放性II期研究，计划入组200名患者，分成两组：实验组A（mFOLFOX或者XELOX方案辅助化疗不少于4月，口服卡培他滨1000 mg/m²  每日2次，d1-14， 3周重复，持续12月），标准治疗组（mFOLFOX或者XELOX方案辅助化疗不少于4月，观察随访）。

　　入组标准包括：患者年龄18-80岁，确诊为结直肠腺癌，已经接受根治性切除术，术后分期IIIC期或者IV（R0切除），PS评分0-1分，脏器功能良好。如出现II°~III°或以上的手足综合征、粒细胞缺乏、腹泻、溃疡等毒性即进行计量调整。主要研究终点为3年无病生存期，次要研究终点包括总生存期、安全性。

　　生活质量以及维持治疗相关的生物标记物。治疗结束后，我们按照每3月一次随访2年，每6月一次随访第3-5年。本研究目前在中山大学附属第六医院招募患者。临床研究注册：NCT01880658。

摘要537：dMMR状态可作为中国转移性结直肠癌患者接受贝伐单抗联合化疗的疗效预测因子

　　背景：贝伐珠单抗联合化疗是晚期结直肠癌的标准治疗，贝伐单抗的引入改善了晚期结直肠患者的预后，但并非所有患者都能从贝伐单抗治疗中获益，因此，我们亟需寻找可预测贝伐单抗疗效的生物标记物，实现更精准的治疗。

　　方法：回顾性分析了94例接受了贝伐单抗联合化疗治疗的晚期结直肠癌患者，进行MMR蛋白（MLH1， MSH2， MSH6， PMS2）的表达情况的检测，对各临床病理因素进行单因素和多因素分析，评估不同因素对于生存预后的影响。

　　结果：自2010年10月至2014年3月，纳入94例患者，中位年龄51岁，男女比例58/36，同时性转移70例，异时性转移24例，原发病灶切除/未切除比例为69/25，全组患者中位生存时间为24.5个月。在94例患者中，只有70有MMR蛋白表达情况，7例（10%）患者为dMMR，63例（90%）患者为pMMR，两组患者基线年龄存在差异，dMMR组的患者均小于65岁，而且均为同时性转移，pMMR组患者小于65岁的占69%，75%患者为同时性转移。两组中位生存分别为36.3个月和21.6个月(p = 0.056)，dMMR组的患者有获益较大的趋势，多因素分析也得到相似的结果。对MMR状态和同时性转移进一步行交互作用分析，两者有显著相关性（Pinteraction = 0.041）。此外，原发灶切除手术也与更好的生存预后相关(HRadjusted= 0.43 95% CI 0.20-0.95 P = 0.036 )。

　　结论：对于转移性结直肠癌患者，MMR状态（dMMR）和原发灶手术切除与否可能可作为贝伐单抗治疗的疗效预测因子。

　　邓教授点评：ASCO GI会议于每年1月下旬举行，是世界胃肠肿瘤领域当年研究和进展的风向标。本团队有幸在这次会议斩获4篇壁报交流。这4篇摘要集中在结直肠癌领域，主要是基于临床的实际问题设计的临床研究，包括直肠癌新辅助治疗、结直肠癌辅助治疗和晚期结直肠癌等内容。

　　直肠癌新辅助治疗一直是本研究团队的研究重点，继2011年开始进行FOWARC研究比较三种新辅助治疗策略，并于2015年ASCO报道了初步报告。研究表明约1/3患者单纯化疗有效，但仍有高达70%的患者对FOLFOX双药治疗并不敏感，如果增强化疗药物的强度，是否有可能进一步提高患者的疗效？因此，我们团队在FOWARC研究结束后立即开始了FOLFOXIRI三药方案用于直肠癌新辅助治疗的研究，即FOTUNE研究，获得了ASCO-GI会议在研临床研究的壁报展示（TPS）。

　　另一项直肠癌研究壁报同样为FOWARC的后续研究，在FOWARC研究中，我们发现1/3患者对单纯化疗敏感，1/3患者放疗特别有效，我们根据FOWARC的数据建立了一个预测患者疗效的临床参数模型，根据患者的临床特征选择最合适的治疗手段，包括预测是否需要行放疗，预测是否需要同时使用奥沙利铂以期达到既能有效治疗，又能避免过度治疗。

　　IIIC期结直肠癌患者复发的风险高达70%，越来越多的IVA期患者接受根治性切除手术，这些患者复发风险均较高，小剂量的卡培他滨维持治疗1年能否提高这些患者的治愈率？这是我们设计CAMCO研究的主要目的。

　　微卫星不稳定（MSI-H）是2015年的大热门，提示免疫治疗有效，而我们团队的回顾性研究发现，MSI-H型晚期结直肠癌患者贝伐单抗一线二线治疗获益更佳，该结果与NSABP C08研究中发现的MSI-H患者可能从贝伐单抗的辅助治疗获益相呼应，同样也与一些基础研究相互呼应，表明贝伐单抗可能具有免疫调节局部微环境的作用。

　　这几项研究均为当前国际研究的热点，体现了中山大学附属第六医院结直肠癌MDT团队的国际领先性。