《肿瘤瞭望》：今年ASCO会议展示了一年来的肿瘤研究进展，在肺癌领域您认为哪些报告和研究最值得关注？

　　Sai-Hong Ignatius Ou教授：在ASCO 2016会议上，靶向治疗依然是重头戏。ASCO会议发布了第三代EGFR TKI 药物 AZD9291在软脑膜（LM）转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中活性的数据（摘要号9002）；第二代ALK抑制剂和第三代ALK抑制剂的研究数据令人鼓舞；第二代ALK抑制剂alectinib和第一代ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）的头对头比较J-ALEX研究的初步结果引发关注（摘要号9008）。在RET重排、MET 基因14外显子跳跃突变、BRAF基因 V600E突变的靶向抑制剂研发方面也有一些研究成果。利用基因组分析技术，我们发现了更多可靶向治疗的靶点。即使在KRAS突变领域，研究者也正在努力开发有效的靶向药物。肺癌靶向疗法的研发依然有广阔前景。

　　陆舜教授：在今年的ASCO会议上，精准靶向治疗火热依旧，EGFR  TKI、ALK TKI、MET、ROS1、 BRAF的研究都有很大的进展。MET 基因14外显子缺失的研究引发关注，一些研究数据相当有前景。研究者对肺癌患者进行基因型检测，并根据患者基因型选择最合适的药物，肺癌治疗越来越精准。

　　《肿瘤瞭望》：请您评价ROS1研究的价值和意义，2016 ASCO 会议上有哪些重要的ROS1靶向治疗研究？

　　Sai-Hong Ignatius Ou教授：ROS1融合是继EGFR突变、ALK融合之后又一明确的NSCLC驱动基因，阳性发生率约2%。2016年3月，仅仅基于50例患者的数据，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC。PROFILE 1001 ROS1队列研究只选择ROS1突变阳性患者，n=50，结果客观缓解率（ORR ）为72%，中位PFS为19.2个月（Shaw， N Engl J Med 2014）。在今年的ASCO会议上，亚洲的OO12-01研究进一步证实了克唑替尼治疗ROS1重排阳性晚期NSCLC患者的疗效，克唑替尼治疗的127例ROS1重排阳性患者主要来自中国大陆，也有日本、韩国和台湾的患者；在这项研究中， ORR 为69%（95% CI: 61–77），与美国研究的结果非常相似，这项研究进一步确认了克唑替尼在东亚患者中的临床疗效（摘要号9022： Phase II study of crizotinib in east Asian patients with ROS1-positive advanced non-small cell lung cancer ）。

　　如何诊断ROS1？美国的PROFILE 1001 ROS1队列研究使用的是FISH检测，在50例患者中检测到了49例ROS1突变阳性。而OO12-01研究使用的是RT-PCR。我们目前已经发现了14个不同的融合基因伙伴（fusion partners）。不同于美国的研究，OO12-01研究可检测到多个融合基因伙伴，发现在治疗反应上的不同。我渴望能在这项中国专家主导的研究中了解更多的科学证据。

　　陆舜教授：根据Alice T.Shaw博士发表在《新英格兰医学杂志》上的I期PROFILE 1001研究数据， FDA已于2016年3月11日批准了克唑替尼用于晚期或局部晚期的ROS1阳性NSCLC。中国专家领衔的ROS1 研究在今年ASCO会议上公布了研究结果，这是目前全球关于ROS1阳性NSCLC入组病例数最多的研究，ORR 达到69%，该研究支持克唑替尼用于东亚裔ROS1阳性晚期NSCLC患者。这项研究非常重要，研究进一步证实克唑替尼治疗ROS1阳性患者有很高的疗效，我认为克唑替尼应获得CFDA等亚洲国家药监机构的批准。

　　中国的这项研究使用了与美国研究不同的ROS1检测方法，采用 RT-PCR 进行ROS1融合基因检测，这对于患者的治疗决策和了解克唑替尼的耐药机制非常重要。

　　Sai-Hong Ignatius Ou教授：我完全同意陆舜教授的观点。这项亚洲的研究进一步证实了克唑替尼在ROS1患者中的疗效，采用RT-PCR检测不仅对临床研究有用，在基础科学的层面上，研究者也可以更好地理解克唑替尼的耐药机制。我也认为克唑替尼应在亚洲国家批准用于晚期ROS1阳性NSCLC患者的治疗。

　　FDA在批准克唑替尼治疗ROS1阳性肺癌方面有两个巨大转变：FDA并没有严格要求III期随机试验数据，因为ROS1肺癌罕见。FDA没有规定伴随诊断方法， FISH、RT-PCR、下一代测序技术等有效的检测方法都可用，我不清楚是否可以用IHC。这是FDA首次批准分子靶向药物时没有对伴随诊断进行要求。

　　FDA的审批流程将发表在Oncologist杂志上，FDA的审批概要（approval summary）将说明FDA不规定伴随诊断方法的原因。在美国，任何ROS1阳性肺癌患者都可得到克唑替尼治疗，不需要特定的检测，这是一个非常微妙的、又很关键的变化。当克唑替尼被批准治疗ALK阳性肺癌时，患者使用克唑替尼需要进行FISH检测，否则不能使用该药物或者药物不能被医保覆盖。

　　陆舜教授：FDA批准克唑替尼治疗ROS1阳性肺癌不规定伴随诊断方法。此前，美国FDA批准克唑替尼治疗晚期ALK阳性患者是基于FISH检测；中国CFDA批准克唑替尼用于晚期ALK阳性患者治疗时，检测方法可以是FISH，也可以是RT-PCR。我认为这是一个很好的发展趋势。

　　Sai-Hong Ignatius Ou教授：我希望肺癌从业人员能阅读Oncologist杂志，该杂志将被翻译成中文。

　　《肿瘤瞭望》：美国和中国的ROS1研究用了不同方法（FISH或RT-PCR），两项研究都得出了阳性结果，诊断方法和疗效之间的关系是独立的？

　　Sai-Hong Ignatius Ou教授：是的。有趣的是，Alice T.  Shaw的研究纳入50例ROS1突变阳性患者（我是该研究的共同第一作者），用FISH方法检测出49例为ROS1突变阳性。唯一没有检测到的那位患者是我的病人，在该患者进行FISH检测之前，我们用PCR检测该患者为ROS1突变阳性。在研究中，该患者使用克唑替尼治疗有效。FDA审批没有规定诊断方法，对此我非常赞赏。FDA批准克唑替尼也并不要求III期随机试验数据。对于政府药监机构，这可真是一个突破性的重要变革。

　　陆舜教授：这项针对亚洲患者的研究也证明了RT-PCR也是一种很好的ROS1检测方法，既便宜又快捷。在临床实践中，获批的几种检测方法都可行。

　　《肿瘤瞭望》：ALK/ROS1研究设计中诊断方法对于未来c-Met研究有何参考价值？

　　Sai-Hong Ignatius Ou教授：在2016 ASCO会议上，克唑替尼治疗晚期MET 基因14外显子跳跃突变NSCLC患者的研究被收录（摘要号108：Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced MET exon 14-altered non-small cell lung cancer）。这是正在开展的I期PROFILE 1001 研究（NCT00585195）的延伸。Alexander E. Drilon教授将在2016  ASCO会议上报告这项基于21例患者的研究数据。我记得，克唑替尼的疗效被首次报告是基于大约10例患者的数据。Alice T. Shaw首次在ASCO会议上报告克唑替尼治疗ROS1突变阳性患者是基于15例患者数据。而这一次，研究者报道克唑替尼治疗MET 基因14外显子突变是基于21例患者的数据。辉瑞可能会开展50例患者的更大研究（类似ROS1研究），以期能获得FDA审批。克唑替尼是唯一一个同时针对ALK、ROS1、MET三个肺癌靶点的药物，既精准，又全面。

　　我认为亚洲的ROS1研究设计可以完全复制美国的研究。中国有很多ROS1阳性患者，使用RT-PCR检测，试验可以很快地开展。根据MET 14外显子跳跃突变的发生频率（肺癌中占2.7%-3%），亚洲的研究可以招募到更多患者，我们希望亚洲能开展更大的研究，进一步证实克唑替尼对于MET 14外显子跳跃突变患者的疗效。

　　陆舜教授：ALK抑制剂的研究借鉴了EGFR TKI的研究经验。未来c-Met研究同样可以借鉴过去的临床研究经验。我们可以用不同的诊断方法：PCR和FISH。由于患者比较罕见，研究者可以开展小样本的研究，但是药物疗效需要非常高，因此c-Met临床试验中需要使用生物标志物严格筛选患者，研究者应该借鉴以往临床试验的经验（靶点、耐药机制、研究设计等）。我认为c-Met的研究进程会很快，中国可以重复美国的研究进一步证实其研究结果。

　　Sai-Hong Ignatius Ou教授：我想补充的是，研究机构招募患者时不需要中心实验室检测。MET基因14外显子有不同的检测方法：RT-PCR、全基因组测序、RNA测序等。纪念斯隆-凯特琳癌症中心有自己的测序技术。麻省总医院采用fusion panel或RNA测序。我很荣幸参与了克唑替尼治疗ALK阳性患者的I期研究、克唑替尼治疗ROS1阳性肺癌的I期研究，现在也参与到克唑替尼治疗MET基因 14外显子跳跃突变患者的I / II期研究中。

　　陆舜教授：您在这3项研究中所做的贡献在全球范围内都有很大影响，我们在亚洲复制这些临床试验时可借鉴您的经验，未来仍有很多需要向您学习。