MYSTIC研究设计

 

前期结果显示，尽管D组相较于CT组的OS在数值上有所改善，但并无统计学意义(16.3个月vs12.9个月，HR=0.76， 95% CI： 0.56-1.02，P=0.036)，而双免疫治疗组(D+T)则在数值上差于CT组(11.9个月vs12.9个月)。2019欧洲肺癌大会（ELCC）则进一步公布了MYSTIC研究的另外几项亚组分析结果及后续治疗模式对OS结果的影响。

 

2019 ELCC会议ESMO-IASLC最佳摘要专场的LBA3公布了MYSTIC亚组分析结果[1]。结果显示，D组、D+T组及CT组分别有163例、163例和162例患者纳入亚组分析，各治疗组的基线特点均衡可比。D±T治疗在多数亚组都有数值上的改善。在年龄≥65岁、PD-L1表达≥25%及PS评分为0分的患者，D单药与CT比较的HR分别为0.66 (95% CI：0.45-0.95)、0.63 (95% CI：0.38-1.04)和0.54 (95% CI：0.34-0.84)；而D+T与CT比较，上述变量的HR值分别为0.72 (95% CI：0.50-1.02)、0.64 (95% CI：0.39-1.05)和0.76 (95% CI：0.50-1.14)。

 

 

因治疗相关不良反应而导致停药在D组、D+T组和CT组分别为5.4%、13.2%和9.4%。

 

在2019 ELCC会议第一天报道的LBA4则公布了后续治疗模式对OS(D组vs CT组)的影响[2]。值得注意的是，CT组患者进展后，不允许交叉至D组，研究采用了三种不同的模型来校正后续治疗对OS的影响，分别是：RPSFT模型、IPCW模型和两阶段法。

 

LBA4的数据显示，D组和CT组分别有44.8%和58.6%的患者在疾病进展后接受了后续治疗，多数患者在停止一线治疗后的2个月内开始了后续治疗。13.7%的D组患者接受了后续免疫治疗，而在CT组，这一比例为67.4%，应用最多的药物为Nivolumab，如果应用两阶段法来校正后续治疗对OS带来的影响后，D组的OS相较于CT组有提高(HR=0.66， 95% CI：0.51-0.86)。

 

后续治疗方式

 

点评

 

不管是化疗、免疫治疗还是靶向治疗，耐药均是导致治疗失败的主要原因。为了克服耐药，提高患者生存获益，最大程度改善患者预后，一线联合用药是当前比较流行的治疗策略，包括化疗与免疫、靶向及免疫与免疫等不同的联合方式均有所探索。MYSTIC研究则是探索当前免疫检查点抑制剂的两款重要药物—— 针对PD-L1的durvalumab及针对CTL1-4的tremelimumab一线联合用药在初治晚期NSCLC患者中的疗效及安全性，但遗憾的是，其主要研究终点并未达到。

 

以下几个原因可能与阴性结果有关：

 

1）标志物及相应截断值的选择。这项研究的主要研究终点是PD-L1≥25%的患者的PFS(D+T vs CT)和OS(D±T vs CT)，而PD-L1对于双免疫联合的治疗策略来说，是否是一个有效的疗效预测标记物尚有待进一步明确。既往[3]一项Ib期临床研究显示，这一联合治疗策略对PD-L1表达阳性或阴性的患者均具有抗肿瘤活性。

 

2）超进展对PFS的影响。在生存曲线图中，我们看到两条PFS的曲线有明显交叉，在治疗的初始阶段，免疫治疗组的PFS曲线甚至在化疗组下方，这就意味着免疫治疗组有部分患者存在超进展，导致该组患者整体PFS的优势被抵消，因此，在分子层面识别出可能发生超进展的患者并排除入组十分关键，但遗憾的是，目前相关标记物并未被发现。

 

3）后续治疗对OS的影响。该研究的共同主要终点之一为OS，而OS受后续治疗的影响较为明显，CT组有更多的患者接受了免疫治疗，可能导致整体组间OS为阴性结果。此外，MYSTIC研究设置了3个治疗组，3个主要研究终点，研究设计较为复杂，涉及统计学中的多重性比较问题，在这种情况下，为了控制全局I类错误仍然在0.05的水准，不同终点的显著性水准会进行校正，此时，P=0.05将不是研究是否有统计学意义的界值，这一点需要读者格外注意，各个主要研究终点显著性水准视研究者对P值的不同调整方法而有所差异。此外，由于研究中两条生存曲线交叉明显，说明整个研究过程中两组之间的比例风险并不恒定，这种情况下继续使用Cox比例风险模型来计算HR值是否合适，统计学上尚有争论[4]。

 

参考文献：

 

[1]B.C. Cho， et al. Efficacy and safety of first-line durvalumab (D) ± tremelimumab (T) vs platinum-based chemotherapy (CT) based on clinical characteristics in patients with metastatic (m) NSCLC: results from MYSTIC. Abstract LBA3， Presented at ELCC Annual Meeting; April 10-13， 2019; Geneva.

 

[2]N. Reinmuth， et al. Effect of post-study immunotherapy (IO) on overall survival (OS) outcome in patients with metastatic (m) NSCLC treated with first-line durvalumab (D) vs chemotherapy (CT) in the Phase 3 MYSTIC study. Abstract LBA4， Presented at ELCC Annual Meeting; April 10-13， 2019; Geneva.

 

[3]Antonia S . et al. Lancet Oncol.  2016 Mar;17(3):299-308.

 

[4]Liang F  et al. Ann Oncol.  2018 May 1;29(5):1320-1324.