大约10%和30%-50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者分别在初诊和疾病进展过程中出现脑转移，尽管脑转移对患者预后影响较大，但目前尚没有一个前瞻性的生物标志物可以预测脑转移的发生。范云教授团队开展了一项研究，探索基因变异及DNA甲基化在识别肺癌脑转移高危患者方面的作用。

 

这项研究共包括3组患者：

 

A组：脑实质转移的患者(采集患者原发灶及脑转移灶进行分析)

 

B组：脑膜转移的患者(采集患者原发灶及脑脊液进行分析)

 

C组：整个疾病过程中未出现中枢神经系统转移的肺癌患者(只采集患者原发病灶进行分析)

 

所有标本进行靶向基因测序及DNA甲基化检测。最终，A、B、C三组分别入组18例、11例和31例患者。患者的一般临床及病理特点如下图展示。

 

 

研究发现， A组（脑转移组）及B组（脑膜转移组）的原发灶与转移灶样本在驱动基因及TP53的检出上具有高度的一致性。脑转移病灶中发现了更多新的拷贝数变异(CNV)。同时，对三组人群肺原发灶样本的基因变异状态进行比较，结果发现，除了KEAP1基因变异在脑转移组富集之外，其他基因变异在三组人群检出率相当。由此推断，基于基因变异的检测可能无法预测中枢神经系统转移的发生。而甲基化状态在三组之间存在明显的差异。A组与C组（无中枢神经系统转移组）相比，共发现56个位点DNA甲基化水平存在差异；而B组与C组相比，323个位点存在DNA甲基化水平差异，将两个比较结果取交集，最终获得了16个甲基化异常位点。其中15个甲基化异常的位点在脑转移及脑膜转移组变化趋势一致。

 

 

这15个位点整合而成的模型可有效区分患者是否存在中枢神经系统转移，AUC达到0.941。其中，由6个位点整合而成的模型预测效能也十分显著，AUC达到0.914。

 

 

报告结束后，范云教授团队徐艳珺主任接受了《肿瘤瞭望》的采访

 

 

 

徐艳珺主任：这次报告的内容是我们范云教授团队既往肺癌脑转移相关研究成果的延续。前期研究发现，单纯通过基因检测可能无法预测脑转移发生，因此我们想另辟蹊径，进一步以表观遗传学作为切入点，即从DNA甲基化的角度探索肺癌脑转移的可能预测因素。目前的初步结果非常令人振奋，我们筛选到了有可能预测肺癌脑转移发生的生物标志物。但这一发现还只是探索性的，研究结果最终是否会给临床实践带来影响还需进一步验证。后续的研究将从DNA甲基化异常是否引起下游基因在转录水平的改变，是否进一步影响基因的功能，以及DNA甲基化异常在细胞水平和动物模型水平的潜在功能进行开展。

 

《肿瘤瞭望》：驱动基因阳性患者的治疗，有脑转移和无脑转移患者的治疗策略是否应有不同？

 

徐艳珺主任：我认为，根据患者是否存在脑转移从而拟定不同的治疗方案是非常有必要的，我们应当根据患者脑转移病灶的多少及有无症状等制定相应的治疗策略。在EGFR及ALK等通路，目前都有多款TKI药物可供选择，而每一款药物通过血脑屏障的能力是不同的。对于脑转移患者，更需要新一代的TKI药物。脑转移治疗的另一个问题是全脑放疗的介入时机，即先放疗后靶向，还是先靶向后放疗，还是两者同时进行。具体问题应具体分析，根据患者疾病状况及药物特点，拟定个体化的治疗方案。

 

专家简介

 

范云

 

主任医师，博士研究生导师

浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主委

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

浙江省医学会肿瘤学分会常委

 

徐艳珺

 

博士、副主任医师

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤内科

CSCO青年专家委员会委员

中国抗癌协会第二届肿瘤药物临床研究专委会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会

中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员

浙江省抗癌协会第七届抗癌药物专委会委员

浙江省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会青年委员

浙江省医学会肿瘤学分会第六届委员会青年委员

浙江省医学会肿瘤学分会精准医学学组秘书

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会秘书

主持国家自然科学基金一项，浙江省自然科学基金2项

发表SCI论文20余篇，其中第一作者SCI论文11篇，单篇最高影响因子20，单篇引用率最高200余次