DNA损伤修复功能（DNA damage response，DDR）异常是肿瘤发生发展过程中的重要推动因素，乳腺癌伴有的BRCA及同源重组修复(Homologous recombination repair，HRR)相关基因的突变的患者对DNA损伤修复的化疗（铂类）和靶向药物（如奥拉帕利）敏感。目前PARPi在乳腺癌的探索主要集中在PARPi获益人群的探索（BRCA至HRD）及PARPi与化疗/免疫治疗两个方向。

 

 

图1. Biomarker驱动的PARPi联合治疗策略

 

 

 

从临床前到临床研究发现存在HRD的肿瘤对PARP抑制剂(PARPi)敏感，并表现出胞质DNA增高，进而导致STING通路的激活和PD-L1的上调（图2）。来自意大利和西班牙的临床前研究分析PARPi是否会诱导PD-L1的上调并限制PARPi的疗效，以及是否可通过PARPi联合抗PD-L1治疗增强PARPi的疗效。

 

该研究分析了25例来自人类乳腺癌(19例BRCA1/2突变和2例PALB2突变)及3例卵巢癌 PDX模型，奥拉帕利干预后，通过IHC对PDXs中免疫细胞及PD-L1的表达，研究发现乳腺癌和卵巢癌PDX表现出对奥拉帕利显著敏感性(CR= 5例， PR= 3例， SD= 3例， PD= 17例)，RAD51聚集实验与所有HRR状态完全相关。在奥拉帕利敏感的肿瘤(CR+PR)中，奥拉帕利显著增加肿瘤间质免疫细胞的浸润。而在奥拉帕利无应答者中，出现瘤周免疫细胞招募，及免疫细胞PD-L1表达上调。

 

图2. 奥拉帕利诱导免疫细胞浸润及PD-L1表达机制

 

该研究提示，PARPi对于存在同源重组修复缺陷（HRD）的肿瘤，奥拉帕利敏感肿瘤可诱导抗肿瘤免疫反应，对于奥拉帕利不敏感肿瘤，奥拉帕利可能通过对于DNA损伤修复功能的影响导致免疫细胞及PD-L1在肿瘤中上调，提示了联合使用抗PD-L1治疗的可能。

 

 

基于奥拉帕利诱导肿瘤DNA损伤从而增加肿瘤抗原的释放，激活cGAS/STING，吸引肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1表达，MEDIOLA研究探索奥拉帕利联合durvalumab在晚期肿瘤的疗效及安全性。

 

入组gBRCA突变/HER2-转移性乳腺癌，允许既往接受过铂类化疗，既往未接受PARPi或抗PD-L1治疗。患者接受奥拉帕利300 mg/bid治疗4周后，接受奥拉帕利300 mg/bid和durvalumab 1.5g IV q4联合治疗，直到病情进展。研究发现奥拉帕利和durvalumab联合使用有较高的总有效率 (ORR 63.3%)，之前接受≤一线化疗的患者的ORR为70%，治疗有效的患者显示出持久的获益，中位DOR为9.2个月，PFS中位数为8.2个月，平均OS为21.5个月。

 

图3. MEDIOLA研究主要研究终点数据汇总

 

 

BRCA突变肿瘤由于同源重组修复功能异常而对铂类和PARP抑制剂敏感，理论上PARPi联合铂类化疗对于BRCA突变乳腺癌具有更好抗肿瘤活性和可接受的毒性。该研究入组gBRCA1/2突变转移性乳腺癌，既往接受≤2线的细胞毒性治疗的患者，于第-2-5天接受veliparib (120 mg/bid)或安慰剂，同时接受卡铂 (AUC 6， d1)和紫杉醇 (80 mg/m2， d1， 8，15)治疗。研究发现PARPi联合铂类方案化疗疾病进展风险降低了29%，veliparib +卡铂/紫杉醇组和安慰剂+卡铂/紫杉醇组的中位PFS中位数分别为14.5个月、12.6个月，但血液学毒性发生率有所增高，≥3级的血小板减少及贫血发生率分别为25%和27%。

 

 

基于国际多中心III期研究OlympiAD在转移性HER2-/BRCA突变乳腺癌的获益及良好的安全性，奥拉帕利成为首个FDA批准用于携带gBRCA突变的HER2-转移性乳腺癌的PARP抑制剂。NCCN乳腺癌指南随着奥拉帕利的获批而更新：对于HER2-，gBRCA1/2突变的转移性乳腺癌可以选择奥拉帕利进行治疗（1类）。HER2-的乳腺癌患者，强烈建议进行gBRCA1/2的基因检测。

 

目前PARPi在乳腺癌的研究方向主要集中在：1.PARPi从gBRCA1/2突变扩大至体系BRCA突变乃至及同源重组缺陷（HRD高评分）的HER2-乳腺癌患者；2. 以PARP抑制剂为基础的联合治疗探索。

 

关于PARPi从应用于BRCA1/2突变扩大至体系BRCA突变乃至HRD，目前在卵巢癌研究的更深入，目前卵巢癌已经从复发的BRCA突变人群到铂敏感复发人群，今年ESMO报道的PAOLA-1研究已经从BRCA人群扩展至HRD乃至整体一线人群；对于乳腺癌2019年ASCO报道的GeparOLA研究对携带t/pBRCA突变或HRD高评分乳腺癌患者奥拉帕利联合化疗在新辅助治疗的探索，初步的结果已经显示了在HRD人群的获益，未来PARPi的研究方向会集中在从BRCA突变至PARPness的探索（图4）

 

图4. PARPi抑制剂生物标记物探索

 

PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用，在临床前研究中已经被证明，主要是通过PARP抑制剂刺激免疫系统而产生潜在的协同作用。1873O研究进一步证实了既往研究的结论，同时发现对于非BRCA突变人群，奥拉帕利的干预可诱导机体的抗肿瘤免疫反应，考虑到BRCA突变在TNBC为15%-20%，HR+为4%，该研究结论提示PARPi联合免疫治疗在非BRCA突变人群可能有进一步的研究价值，从而进一步扩大PARPi的获益人群。MEDIOLA研究既往在2017年SABC和2018年ASCO有报道早期的研究数据，2019年ESMO报道了在乳腺癌亚组的数据，虽然是个小样本的II期研究，但研究初步验证了PARPi联合免疫治疗的疗效及安全性，和已有的标准治疗相比，ORR 63.3%，PFS中位数为8.2个月，平均OS为21.5个月，优于以往报道的化疗的获益，不良反应发生率低且可耐受。

 

针对DNA损伤的化疗药物与BRCA突变的相关研究较多，以往在存在BRCA突变卵巢癌研究中发现奥拉帕利联合铂类方案化疗延长患者的PFS，但分析显示患者获益主要来源于奥拉帕利维持治疗阶段，同时PARPi联合化疗因为不良反应导致的减量影响了联合治疗的获益. BROCADE3研究与以往报道的奥拉帕利及Talazoparib结果相似，需要注意的是该研究入组81%的患者为既往未接受化疗的患者，同时联合化疗后患者的不良反应发生率≥3级为81%，此外和卵巢癌的研究类似，PFS获益来自于PARPi还是化疗尚需探索。关于PARPi联合其他化疗研究，2019年ASCO报道的GeparOLA研究探索了PARPi联合紫杉醇对比铂类联合紫杉醇在新辅助中的疗效，研究发现对于年轻及HR 阳性患者中奥拉帕利联合化疗有更大的获益。2019年ESMO报道的一项II期PETREMAC研究评估了TNBC患者奥拉帕利单药序贯化疗在新辅助的疗效，总体客观有效率64%，提示相对于PARPi联合化疗，PARPi序贯化疗也是可能的探索方向。

 

总结：同源重组缺陷(HRD)或表现出‘BRCAness’/‘HRDness’的肿瘤易对于PARPi敏感。PARPi获得性耐药目前研究主要是由于表型改变导致同源重组(HR)恢复或通过减轻复制压力，这些可通过PARP抑制剂与ATR抑制(ATRi)和/或抑制细胞周期检查点激酶(CHKi)(如CHK1)的组合来克服。特定肿瘤类型存在的致癌驱动因素和代谢途径可以驱动HR活性，使癌细胞存活和PARP抑制剂耐药。因此，可通过对高HR的肿瘤诱导成为HRD，从而产生PARP抑制剂的敏感。由于目前针对DNA损伤修复的药物增多，迫切需要对相关的机制及标志物的研究及探索，从而明确对于哪种类型的肿瘤以及在什么时间点应联合使用(图6)。

 

图5. PARPi抑制剂联合治疗

 

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