中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授于1月30日在TCLF 2015做口头报告，报告内容为“新型亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺（Chidamide）治疗PTCL的临床研究果”（Chidamide ， a new subtype selective HDAC inhibitor， for PTCL）。石远凯教授的口头报告刚刚结束，就接受了《肿瘤瞭望》前方记者的采访。一同接受访问的还有美国国立癌症研究所的Susan E. Bates教授（图1）。

图1. 石远凯教授和Susan E. Bates教授

　　西达本胺的有效性和安全性如何

　　石远凯教授指出，西达本胺是一种新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是治疗外周T细胞淋巴瘤的药物，西达本胺Ⅰ期和Ⅱ期研究证实了它的安全性。西达本胺的客观缓解率（ORR）达到28%，与国际上同类药物的ORR相似。

　　西达本胺临床试验用了多长时间，有多少临床研究中心参与

　　西达本胺临床试验包括Ⅰ期和以外周T细胞淋巴瘤为适应症的注册Ⅱ期临床试验。其中注册临床试验用了3年时间，有全国15家研究中心参与。

　　西达本胺与罗米地辛、贝利司他有无区别

　　石远凯教授指出，西达本胺、罗米地辛（Romidepsin）、贝林司他（Belinostat）相似之处在于它们都是HDAC抑制剂，但西达本胺是口服药物，而其他药物是静脉给药。最重要的区别是它们的化学结构不同，西达本胺属于苯甲酰胺类。它们的作用机制也有区别，西达本胺是亚型选择性HDAC抑制剂。

　　Bates教授评价西达本胺治疗PTCL的疗效

　　Bates教授指出，HDAC抑制剂西达本胺引起关注，为T细胞淋巴瘤患者增加了治疗选项。西达本胺和美国的罗米地辛和贝利司他在结构和药理方面有很多差别，不仅仅是在给药方式上。更重要的差别是，西达本胺作用靶点是第Ⅰ大类的HDAC亚型，罗米地辛的作用靶点主要或全部是Ⅰ类HDAC亚型，而贝利司他还有调节第Ⅱ类中的HDAC 6的生物活性。

　　西达本胺治疗其他肿瘤的研究计划

　　石远凯教授指出，除单药治疗淋巴瘤适应症外，目前已在进行西达本胺联合其他药物治疗实体瘤的研究。例如，目前正在展开西达本胺联合卡铂、紫杉醇治疗EGRF突变阴性的非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验。2015年还将开展一项西达本胺联合内分泌疗法治疗ER阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验。

　　Bates教授对西达本胺治疗实体瘤的期待

　　Bates教授认为HDAC抑制剂具有独特的活性和作用机制，希望HDAC抑制剂能显示出抗实体瘤的活性，但是目前HDAC抑制剂治疗实体瘤的结果不如人意。因此，应考虑HDAC抑制剂联合其他药物方案治疗实体瘤，这方面还必须进行很多研究工作。

　　西达本胺I期和II期研究速览

　　在现行治疗手段下，PTCL的预后不佳。对于复发或难治性PTCL，目前缺乏标准药物推荐治疗手段。表观遗传治疗是一种独特类型的靶向治疗，目的是逆转肿瘤细胞中异常的表观遗传模式，而并非仅仅局限于某个特点的基因。西达本胺是一种新型亚型选择性HDAC抑制剂，通过表观遗传学调控发挥药效。西达本胺属于苯甲酰胺类，其作用靶点为HDAC 1、2、3和10（对1、3、10亚型有高选择性）。

　　西达本胺Ⅰ期临床试验

　　西达本胺Ⅰ期临床试验在中国医学科学院肿瘤医院内科完成，共纳入31例复发或难治的晚期实体瘤和恶性淋巴瘤患者，其中实体瘤22例、淋巴瘤9例，用药剂量范围为5mg ~50mg，连续服药后患者出现稳定和持续的组蛋白乙酰化水平升高（图2）。

图2. 西达本胺提高肿瘤细胞（Hela）的组蛋白乙酰化水平

　　西达本胺Ⅱ期临床试验

　　西达本胺治疗复发或难治性PTCL的Ⅱ期临床试验（CHIPEL）由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授作为主要研究者组织全国15家医院共同完成，这是一项单臂、开放、多中心的临床试验。患者纳入标准为至少接受过一次全身治疗（包括化疗、造血干细胞移植）的任何类型的难治性或复发性PTCL患者。主要研究终点为客观反应率（ORR）。

　　用药方案：①探索性Ⅱ期临床试验：分为30 mg剂量组（n=9）和 50 mg剂量组（n=10），每周口服用药两次，连服两周后停药一周，一个治疗周期为三周。②关键性Ⅱ期临床试验：口服西达本胺30mg，每周两次，无停药休息周。

　　关键性临床试验共纳入了79例可评价疗效的PTCL患者，在次要疗效指标中增加了统计持续大于3个月的客观缓解率（DOR）。由独立专家委员会评价临床试验结果，疗效评价判定根据为国际淋巴瘤协作组的非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准（IWC）。

　　研究结果：研究者评价的CR率达14%，ORR为29%，独立专家委员会评价CR率为14%，ORR为28%。西达本胺治疗间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL），外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-U）的有效率均≧30%，而NK/T细胞淋巴瘤有效率相对较低（20%）。患者之前接受的全身治疗方案、患者性别、年龄、体重等因素不影响西达本胺的疗效（图3）。在CHIPEL试验中，全体患者的中位总生存时间（OS）是21.4个月，临床获益患者（部分缓解和稳定）的中位OS超过34个月（图4）。西达本胺最常见的不良反应为血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、疲劳等。发生不良事件的比例为82%，其中发生三级以上严重不良事件患者的比例为39%。

图3. 关键性Ⅱ期临床试验中西达本胺的有效性

图4.西达本胺显著延长患者的OS

　　研究结论：西达本胺注册性Ⅱ期临床试验显示，西达本胺单药治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）有效，耐受性较好。

访谈原文

　　Oncology Frontier： Prof. Shi， your oral presentation was very impressive， congratulations! As a famous expert in lymphoma and the principal investigator of the chidamide pivotal trial， what would you comment on efficacy and safety of this drug?

　　《肿瘤瞭望》：西达本胺的有效性和安全性怎么样?

　　Prof. Shi: Based on our study， Chidamide is an effective and safe drug for relapsed or refractory PTCL patients. The overall response rate was 28%， which is comparable to those of Pralatrexate， Romidepsin， and Belinostat.

　　石远凯教授：西达本胺是治疗外周T细胞淋巴瘤治疗新药，西达本胺I期和II期研究证实了它的安全性。客观缓解率达到率28%，与国际上同类药物的ORR差不多。

　　Oncology Frontier：How long did you work in this clinical trial? How many centers were involved in this study?

　　《肿瘤瞭望》：西达本胺临床试验用了多长时间，有多少临床研究中心参与？

　　Prof. Shi: We spend three years to conduct the pivotal trial. In the China mainland， we have 15 centers involved in the trial.

　　石远凯教授：西达本胺试验包括I期临床试验，以外周T细胞淋巴瘤为适应症的注册II期临床试验，其中注册临床试验开展了3年多，有全国15家中心参与。

　　Oncology Frontier：Based on my understanding， Chidamide is a novel HDAC inhibitor developed in China. Is it similar to the US-launched PTCL drugs， Romidepsin or Belinostat? Or they are different?

　　《肿瘤瞭望》：从您的演讲和我的理解来看，西达本胺是新一代组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是否和美国上市的罗米地辛（Romidepsin）和贝林司他（Belinostat）类似，还是他们之间有区别？

　　Prof. Shi: The similarity is that Chidamide is also an HDAC inhibitor， they are in the same family， but there is something different. Chidamide is an orally active HDAC inhibitor of the benzamide chemical class， Romidepsin and Belinostat are taken by IVP infusion. Most importantly， because of the structure differences， Chidamide is a subtype-selective HDAC inhibitor， and the other two are pan-HDAC inhibitors.

　　石远凯教授：相似之处在于它们都是HDAC抑制剂，但西达本胺是口服药物，而其他两者是静脉给药。最重要的是它们的化学结构显著不同，西达本胺属于苯酰胺类。西达本胺是亚型选择性HDAC抑制剂，而那两个药物是HDAC全抑制剂。

　　Oncology Frontier：Prof. Bates， you are called the queen of HDAC in the US， what is your comment on the application of Chidamide on PTCL?

　　《肿瘤瞭望》：Bates教授，您如何评价西达本胺治疗PTCL的疗效？

　　Prof. Bates：I think it is an interesting HDAC inhibitor to join the class， we have US approved Romidepsin and Belinostat. Those are different from each other in terms of schedule and pharmacology， and Chidamide makes another difference. Dr. Shi， you have mentioned in your talk， you have all class Ⅰ activity designed for Chidamide. I think Romidepsin is most class Ⅰ， or all class Ⅰ. Belinostat has also class Ⅱ activity， the HDAC 6 activity . That make great differences in addition to the way the drugs are given make differences. I think it is important to have a variety of drugs offered to the patients.

　　Bates教授： HDAC抑制剂西达本胺引起关注，为T细胞淋巴瘤患者增加了治疗选项。西达本胺和美国的罗米地辛和贝利司他在结构和药理方面有很多差别，不仅仅是在给药方式上。更重要的差别是，西达本胺作用靶点是第Ⅰ大类的HDAC亚型，罗米地辛的作用靶点主要或全部是Ⅰ类HDAC亚型，而贝利司他还有调节第Ⅱ类中的HDAC 6的生物活性。

　　Oncology Frontier：Prof. Shi， because Chidamide belongs to epigenetic modulating drug. Besides PTCL， how about the application on other tumor indications， particularly solid tumors?

　　《肿瘤瞭望》：西达本胺属于表观遗传调控类药物，除单药淋巴瘤适应症外，您就这个药物在其他肿瘤适应症上有哪些研究计划呢？

　　Prof. Shi: In addition to lymphoma， some other solid tumor clinical trial is ongoing. For example， a phase II trial is ongoing under a regimen of Chidamide plus paclitaxel and carboplatin in NSCLC patients with wild-type EGFR genotype. We also have some new trials for breast cancer patients. A phase III trial is to initiate in 2015 in advanced breast cancer patients with a regimen of chidamide plus an anti-hormone therapy in ER-positive patients.

　　石远凯教授：除了淋巴瘤，我们已经开始关注西达本胺联合其他治疗针对实体瘤的作用。例如，我们开展了一项西达本胺联合卡铂紫杉醇在EGRF突变阴性的非小细胞肺癌II期临床试验。2015年还将开展一项西达本胺联合内分泌疗法治疗ER阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验。

　　Oncology Frontier： Prof. Bates， how do you comment on Chidamide’s application on other tumors except for PTCL?

　　《肿瘤瞭望》：您对西达本胺治疗其他类型肿瘤有何期待？

　　Prof. Bates：I think the HDAC inhibitor has unique activities， they have unique mechanism action. I want to see that make action translate to solid tumors. My laboratory has spent most of the time thinking how can we make a HDAC inhibitor work on solid tumor. I think we should be able to translate the activity of these agents but there is an obstacle so far we don’t have good activity. So we have to do more studies and more work to do combinations.

　　Bates教授：我认为HDAC抑制剂具有独特的活性和独特的作用机制。我期待HDAC抑制剂显示出抗恶性实体瘤的活性。我的实验室大部分时间都在研究如何用HDAC抑制剂有效治疗实体瘤，但目前结果不仅人意，因此，应考虑HDAC抑制剂联合其他药物方案治疗实体瘤，这方面我们还必须做很多研究工作。