编者按：小细胞肺癌（SCLC）是一种免疫治疗“冷肿瘤”，既往单药免疫治疗效果不甚理想。近年IMpower133、CASPAIN、ASTRUM005等临床研究取得重大突破，使免疫治疗联合化疗成为广泛期SCLC一线治疗的新标准，引起临床专家?泛讨论，犹如“一石激起千层浪”。本期采访中，西安交通大学第一附属医院姚煜教授将围绕免疫微环境、免疫治疗生物标志物、一线免疫治疗方案优选等方面分享真知灼见，探索SCLC更精准的免疫治疗获益人群，追求更多患者获益。

 

姚煜教授：SCLC约占肺癌的15%~20%，是一种低分化、高度恶性的神经内分泌肿瘤，约有70%的SCLC初诊即为广泛期，具有生长快、侵袭力强、易复发的特征[1]。在治疗早期，SCLC对放化疗比较敏感，但是大部分患者会在1年内复发或转移，化疗时代2年生存率仅有5.6%[2]，5年生存率仅为1~2%[3]，远远低于NSCLC（约为20%）。

 

在一线治疗领域，近年来，免疫联合化疗取得较大突破，中位OS达到12个月，已成为一线治疗新标准[4]。今年ASCO大会报道、近期发表于《JAMA》主刊的ASTRUM005研究显示，斯鲁利单抗联合化疗的中位OS高达15.4个月，较化疗组的10.9个月延长4.5个月[5]。

 

在?线治疗领域，当前取得的中位OS仅为4~5个?。?线治疗的有效率取决于初始治疗结束?复发的时间间隔，?复发间隔越?，患者?线治疗的效果越好。距离?线治疗结束≤6个?内复发或进展者，推荐?线治疗选择拓扑替康、伊?替康、吉?他滨等药物治疗；距离?线治疗结束>6个?复发或进展者，可选择初始治疗?案。

 

在三线治疗领域，目前主要以安罗替尼为主，也可尝试PD-1免疫单药方案。ALTER1202研究显示，安罗替尼治疗组的中位PFS相较于安慰剂延长3.4个月（4.1 vs 0.7个月），中位OS延长2.4个月（7.3 vs 4.9个月）[6]。在免疫单药治疗相关研究中，帕博利珠单抗的中位OS为7.7个月[7]，纳武利尤单抗为5.6个月[8]，但这两种方案均未在中国获得SCLC适应症，2022版CSCO小细胞肺癌诊疗指南将其列为II级推荐。且由于KEYNOTE-604[9]、CheckMate331/451[10，11]等III期确证性研究OS不及预期，FDA已撤回这两种免疫单药方案的SCLC三线及以上适应症。

 

姚煜教授：目前，ES-SCLC一线免疫联合化疗已经积累了多项III期临床研究数据。由于各临床研究间存在患者基线特征、后续治疗方案等方面的差异，因此很难仅从OS上判断不同方案的优劣。众所周知，风险比（HR）提供了整个研究期间试验组和对照组的风险率比值，尤其是在对照组OS数值接近的情况下，HR值越小则药物整体疗效优势越明显。IMpower133[12]、CASPIAN[13]、CAPSTONE-1[14]、ASTRUM-005[5]研究的HR分别为0.76、0.71、0.72和0.63，由此可见，斯鲁利单抗联合化疗风险比更低，较化疗组可显著降低37%的死亡风险。

 

 

再者，2015年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）推出ESMO临床获益量表(ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale，ESMO-MCBS)，用于评估临床获益程度，提高个人和社会资源使用效率，以选择具有成本效益的肿瘤治疗方案，助力患者“活得更长”和/或“活得更好”。2017年更新的1.1版不仅可以评估单臂研究，还能针对亚组分析、生存曲线长期处于平台期、交叉治疗等问题进行矫正[15]。ESMO临床获益量表1.1版分为4个等级，得分越高，方案越优选。ASTRUM-005研究的斯鲁利单抗是目前唯一得分达4分（最高分）的PD-1/L1抑制剂，为临床优选提供了依据。

 

此外，在药物经济学和可及性方面，斯鲁利单抗作为国产创新药物治疗费用更低、更易被患者接受，独具优势。由此可见，无论是循证医学证据还是治疗可及性方面，斯鲁利单抗均可作为广泛期SCLC一线治疗的优选方案。

 

姚煜教授：众所周知，广泛期SCLC免疫单药疗效欠佳可能与免疫逃逸、免疫抑制较强的免疫微环境有关。有研究显示，SCLC可通过下调MHC（主要组织相容性复合体），上调脊髓灰质炎病毒受体、CD39、CD47的表达，促使肿瘤发生免疫逃逸；还能通过MDSC（骨髓来源抑制细胞）诱导Treg聚集，促进免疫抑制性肿瘤微环境的形成。从而造成SCLC的免疫微环境整体“偏冷”，对免疫单药治疗不敏感，因此需协同其他疗法（化疗、放疗、抗血管）实现免疫“点火”，提升疗效。基于该理论的IMpower133、CASPIAN、ASTRUM-005等一系列免疫联合化疗研究陆续获得成功，并引发了免疫联合放疗、靶向治疗的探索热潮。

 

尽管免疫联合治疗有望改善广泛期SCLC患者预后，但目前仍缺乏有效的免疫治疗生物标志物。最常用的的免疫治疗生物标志物PD-L1在大多数SCLC患者中表达水平较低，CheckMate-032研究仅有18%的患者PD-L1阳性。在CheckMate-032、IMpower133、KEYNOTE-604、CASPIAN等免疫联合治疗研究中，也观察到无论PD-L1表达的情况如何，患者均能获益。再者，肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL，Tumorinfiltrating lymphocytes)等潜在免疫治疗生物标志物在SCLC的使用价值亦不明确，IMpower133研究中虽有60%的患者bTMB≥10 mutations/Mb，但高TMB（HR 0.68）和低TMB（HR 0.70）患者的生存获益并无显著差异。此外，在驱动基因层面，针对EGFR/ALK/ROS等驱动基因突变的靶向药物的开发极大改善了NSCLC患者的生存，但SCLC领域可成药的靶点较少，目前发现的主要突变基因有TP53和RB1，且基于此开展的相关靶向药物研究尚未达到主要终点，暂时无针对性的药物获批。因此，SCLC的生物标志物和精准分型仍然是需要探索的方向。

 

过去将SCLC分为神经内分泌和非神经内分泌肿瘤两种经典分型，但无法满足当前优势治疗人群筛选的需求。2019年，Rudin教授提出了基于转录因子（ASCL1、NEUROD1、YAP1、POU2F3）表达差异的分子分型（N、A、P、Y），其中SCLC-Y型（YAP1高表达）是潜在的免疫治疗获益亚型[16]。2021年，Byers教授则将SCLC分为N、A、P、I四型，其中SCLC-I（ASCL1、NEUROD1、POU2F3均低表达）属于炎症型，使用免疫联合化疗获益最显著。此类分子分型的发展为SCLC的精准免疫治疗提供了参考方向[17]。

 

 

结合考虑SCLC的分子分型和临床病理特征，免疫治疗获益人群预测大致如下：

 

①SCLC-I型、SCLC-Y型可从免疫治疗获益，但该亚型总体占比不高；

 

②有研究显示，伴神经性副瘤综合征的SCLC患者具有炎症性肿瘤微环境，免疫活性更高；

 

③CASPIAN研究事后分析显示，长期生存（LTS）患者较ITT人群接受免疫联合化疗ORR和2年PFS率更高。换言之，ORR、2年PFS率可能与长期生存率存在相关性。

 

④ASTRUM005研究取得了当前广泛期SCLC一线治疗的最长OS，而该研究入组患者大多数为亚裔（约70%），与欧美人群基因突变谱存在差异，可能是免疫治疗的优势群体，期待更多的研究进一步证实。

 

姚煜教授：首先，在局限期SCLC方面，基于免疫治疗长效、低毒的优势，国内外多项临床研究正在探索同步放化疗后免疫维持治疗的模式。其次，在广泛期SCLC方面，随着免疫治疗获批一线治疗适应症，二线治疗格局也会随之重塑，如一线免疫联合化疗治疗进展后，患者是否可以跨线使用免疫治疗方案是当前研究热点之一，也有更多免疫联合治疗模式值得探索，如联合免疫、小分子TKI、放疗、抗血管治疗等。再者，在优势人群的精准筛选方面，cfDNA甲基化、单细胞测序等新技术的应用，或可助力SCLC患者的预后判断、治疗监测，减少非治疗获益人群的“陪绑”。最后，未来还可以从肿瘤抗原释放、T细胞激活或浸润的整个免疫反应过程中探索其他免疫治疗靶点，针对性的开发新的药物，如抗CD27、CD137、治疗性疫苗、CAR-T等。

 

总之，免疫治疗在SCLC领域取得突破，如一石骤入，千浪俱惊，不仅为广泛期SCLC一线治疗带来了更好的OS，更为SCLC患者的治疗探索带来更多启示。道阻且长，行则将至；行而不辍，未来可期。

 

参考文献

 

1.刘倩，任胜祥.小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J].同济大学学报(医学版)，2021，42(03):414-420.

 

2.Hanna N，Bunn PA Jr，Langer C，et al.Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer.J Clin Oncol.2006;24(13):2038-2043.

 

3.Nesbit EG，Leal TA，Kruser TJ.What is the role of radiotherapy for extensive-stage small cell lung cancer in the immunotherapy era?.Transl Lung Cancer Res.2019;8(Suppl 2):S153-S162.

 

4.中国临床肿瘤学会指南工作委员会，中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2022.人民卫生出版社2022年4月第1版.

 

5.Ying Cheng，MD;Liang Han，MD;Lin Wu，PhD;et al.Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial[J].JAMA.2022;328(12):1223-1232.

 

6.Cheng Y，Wang QM，Li K，et al.Anlotinib versus placebo as third-or further-line treatment for patients with small-cell lung cancer:a randomized，double-blind，placebo-controlled phase 2 study[J].Br J Cancer.

 

7.Chung HC，Piha-Paul SA，Lopez-Martin J，et al.Pembrolizumab After Two or More Lines of Previous Therapy in Patients With Recurrent or Metastatic SCLC:Results From the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 Studies.J Thorac Oncol.2020;15(4):618-627.doi:10.1016/j.jtho.2019.12.109

 

8.Ready N，Farago AF，de Braud F，et al.Third-Line Nivolumab Monotherapy in Recurrent SCLC:CheckMate 032.J Thorac Oncol.2019;14(2):237-244.doi:10.1016/j.jtho.2018.10.003

 

9.Rudin CM，Awad MM，Navarro A，et al.Pembrolizumab or Placebo Plus Etoposide and Platinum as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer:Randomized，Double-Blind，Phase III KEYNOTE-604 Study.J Clin Oncol.2020;38(21):2369-2379.doi:10.1200/JCO.20.00793

 

10.Spigel DR，Vicente D，Ciuleanu TE，et al.Second-line nivolumab in relapsed small-cell lung cancer:CheckMate 331.Ann Oncol.2021;32(5):631-641.doi:10.1016/j.annonc.2021.01.071

 

11.Owonikoko TK，Park K，Govindan R，et al.Nivolumab and Ipilimumab as Maintenance Therapy in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer:CheckMate 451.J Clin Oncol.2021;39(12):1349-1359.doi:10.1200/JCO.20.02212

 

12.Liu SV，Reck M，Mansfield AS，et al.Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab，Carboplatin，and Etoposide(IMpower133).J Clin Oncol.2021;39(6):619-630.doi:10.1200/JCO.20.01055

 

13.Goldman JW，Dvorkin M，Chen Y，et al.Durvalumab，with or without tremelimumab，plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN):updated results from a randomised，controlled，open-label，phase 3 trial.Lancet Oncol.2021;22(1):51-65.doi:10.1016/S1470-2045(20)30539-8

 

14.Wang J，Zhou C，Yao W，et al.Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer(CAPSTONE-1):a multicentre，randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol.2022;23(6):739-747.doi:10.1016/S1470-2045(22)00224-8

 

15.Cherny NI，Dafni U，Bogaerts J，et al.ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1.1.Ann Oncol.2017;28(10):2340-2366.doi:10.1093/annonc/mdx310

 

16.Rudin CM，Poirier JT，Byers LA，et al.Molecular subtypes of small cell lung cancer:a synthesis of human and mouse model data[published correction appears in Nat Rev Cancer.2019 Jun 7;:].Nat Rev Cancer.2019;19(5):289-297.doi:10.1038/s41568-019-0133-9

 

17.Gay CM，Stewart CA，Park EM，et al.Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities.Cancer Cell.2021;39(3):346-360.e7.doi:10.1016/j.ccell.2020.12.014