小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）约占肺癌总数的15％，是肺癌中侵袭性最强的亚型，其恶性程度高、转移早、进展迅速，总体预后不良。SCLC一般分为局限期（Limited-stage，LS）和广泛期（Extensive-stage，ES），约60%-70%的SCLC患者在确诊时已处于广泛期¹。ES-SCLC在治疗初期对放化疗敏感，但有效时间持续短，很快会不可避免地发生局部复发或远处转移，5年生存率极低。近年来，免疫检查点抑制剂的出现为ES-SCLC患者带来新希望，抗PD-L1单抗联合化疗已被国内外权威指南推荐为ES-SCLC一线治疗方案，在一定程度上改善了患者总生存期（Overall Survival，OS）。包含免疫治疗在内的综合治疗模式的相关探索正在积极、广泛地开展，2022年多项临床研究结果的公布，为ES-SCLC的治疗提供了更多的方向。本文主要介绍ES-SCLC一线治疗相关进展，主要分为3个方面：PD-(L)1抑制剂联合化疗、PD-(L)1抑制剂联合TIGIT抑制剂联合化疗、PD-(L)1抑制剂联合放疗。

 

 

IMpower133、CASPIAN、CAPSTONE-1等研究证实了PD-L1单抗联合化疗用于ES-SCLC一线治疗可延长患者生存，并因此获得相关批准；而PD-1单抗能否提供类似的生存获益尚不清楚。ASTRUM-005研究²是全球首个应用PD-1单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC获得成功的Ⅲ期试验。

 

这项国际多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，探讨了斯鲁利单抗联合化疗对比标准化疗在ES-SCLC一线治疗中的有效性和安全性。2022年ASCO会议上公布了中期分析数据，结果显示，斯鲁利单抗联合化疗组（试验组）较化疗组（对照组）可显著延长ES-SCLC患者的OS（15.4m vs 10.9m；HR=0.63）和无进展生存时间（Progression-Free Survival，PFS）（5.8m vs 4.3m；HR=0.47；P＜0.001）（如图1）；且试验组在客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）（80.2%vs 70.4%）和缓解持续时间（Duration of Response，DoR）（5.6m vs 3.2m）方面同样存在明显的优势，显示出较高的肿瘤缓解率和持久的肿瘤缓解能力。该研究证实了PD-1抑制剂也可以为ES-SCLC患者带来生存获益，且首次将ES-SCLC患者的中位OS提高至15.4个月，亚裔人群数据更优，中位OS延长了4.8个月，疗效卓越，刷新了目前PD-L1抑制剂研究中中位OS仅12-13个月的数据。ASTRUM-005研究结果表明，对于初治的ES-SCLC患者而言，斯鲁利单抗联合化疗安全性和耐受性良好，患者依从性好，能提供良好的长期生存获益。因其出色的研究成果，ASTRUM-005研究结果的论文已于2022年9月发表于《美国医学会杂志》（JAMA）主刊，其研究意义和研究质量得到了国际顶级医学期刊的认可。在刚刚过去的ESMO ASIA大会上，程颖教授口头报道了ASTRUM-005的最新数据，经过19.8个月随访，意向性治疗（ITT）人群斯鲁利单抗联合化疗组中位OS较对照组延长了4.7个月，达15.8个月；亚裔人群中位OS延长了4.8个月，达15.9个月。斯鲁利单抗联合化疗方案再次刷新了ES-SCLC一线治疗生存数据新高度，有望重塑ES-SCLC免疫治疗新格局！

 

图1

 

在多项全球多中心Ⅲ期研究中，ASTRUM-005研究是覆盖亚裔人群最多的研究，其中亚裔人群绝大部分为中国患者，因此，这一研究结果对我国的临床实践具有重要的指导意义，而且PD-1单抗在ES-SCLC患者治疗中的潜力也得到了证实。基于该研究，《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》推荐斯鲁利单抗联合EC作为ES-SCLC一线治疗方案，为中国ES-SCLC患者提供了更多治疗选择。不仅如此，斯鲁利单抗用于治疗SCLC于2022年4月获美国食品药品监督管理局（FDA）及欧盟委员会(EC)孤儿药资格认定。目前全球尚无一线治疗SCLC的PD-1单抗获批，斯鲁利单抗有望成为全球首个一线治疗SCLC的PD-1单抗，填补PD-1单抗一线治疗小细胞肺癌的空白。

 

在PD-L1单抗方面，今年同样有新的数据报道。CAPSTONE-1研究³是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，研究结果显示（如图2），阿得贝利单抗联合化疗组较化疗组一线治疗ES-SCLC的中位OS显著延长（15.3个月vs 12.8个月），死亡风险降低28%（HR 0.72，95%CI 0.58-0.90，单侧P=0.0017）。1年和2年OS率分别为62.9%和31.3%，较对照组有明显提升。在该研究中，阿得贝利单抗组PFS曲线在2年后趋向平稳，表现出拖尾效应，也在一定程度上印证了阿得贝利单抗巩固治疗最长2年的停药策略。安全性方面，两组的不良反应发生率相当，安全性可控。

 

图2

 

CAPSTONE-1研究是首个针对中国ES-SCLC患者开展的一线免疫治疗的Ⅲ期临床研究，而ASTRUM-005研究是全球首个该领域的PD-1方案，两项中国原创研究进一步证实了PD-(L)1抑制剂联合化疗在一线治疗ES-SCLC中的价值和地位，也体现了中国研究者对SCLC治疗领域的重要贡献。

 

除此之外，CASPIAN与KEYNOTE-604两项研究今年公布了3年随访数据。其中CASPIAN研究在2022年ESMO大会上以“延迟发布摘要”（摘要号：LBA61）形式公布了其3年总生存期（OS）结果⁴，与化疗组相比，度伐利尤单抗联合化疗组中位OS达12.9个月，3年OS率显著提升（17.6%vs 5.8%）（如图3），死亡风险降低29%。

 

图3

 

Ⅲ期KEYNOTE-604研究的最新随访结果表明⁵，与安慰剂联合化疗相比，一线使用帕博利珠单抗联合化疗可显著延长ES-SCLC患者的PFS（HR=0.75，95%CI：0.61-0.91；P=0.0023），但延长时间有限，仅有几天。对完成35个周期帕博利珠单抗治疗的患者进行约3.5年的随访后，免疫联合化疗组依然显示出了较优的生存获益和可控的安全性，2年OS率为23.6%，3年OS率为15.5%（如图4）。

 

图4

 

CASPIAN与KEYNOTE-604的3年随访结果表明，完成全部周期免疫治疗的患者可获得持久的缓解^4-5，免疫联合化疗能使部分ES-SCLC患者获得长期生存，数据显示，有超过15%的患者能够生存3年甚至更久，相较化疗时代，这部分对免疫治疗敏感患者生存有数倍提升；也期待CAPSTONE-1、ASTRUM-005研究的国创方案能够继续刷新一线治疗疗效。

 

 

TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，属于脊髓灰质炎病毒受体样蛋白家族，是一种主要在免疫细胞和自然杀伤细胞表面表达的免疫检查点蛋白，可抑制免疫细胞发挥作用。理论上，TIGIT抑制剂和PD-1/PD-L1单抗联合能够发挥协同作用，增强机体对肿瘤细胞的免疫反应来增强抗肿瘤活性。

 

SKYSCRAPER-02研究⁶是TIGIT抑制剂Tiragolumab在SCLC领域的首次尝试，而且是首个以免疫治疗联合化疗作为对照组的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。该研究旨在探讨阿替利珠单抗联合化疗联合或不联合Tiragolumab在初治ES-SCLC患者中的疗效。研究结果显示在排除脑转移的主要分析集中，与对照组相比，联合Tiragolumab组的OS（13.6m vs 13.6m，HR=1.04；P=0.7963）和PFS（5.4m vs 5.6m，HR=1.1；P=0.3504）均未观察到明显获益。在完整分析集中，虽然Tiragolumab组ORR更高，但意义有限，未达到一线治疗ES-SCLC应答率的预期。亚组分析也没有发现可选择性地从Tiragolumab治疗中获益的亚组，包括脑转移患者。两组之间的安全性无明显差异，加用Tiragolumab的耐受性良好。不过，从另一方面也部分说明阿替利珠单抗联合化疗可能适用于无症状的脑转移患者。目前，该研究有关生物标志物的分析也正在有序开展中。

 

图5

 

KeyVibe-008⁷是一项旨在评估MK-7684A（TIGIT抑制剂Vibostolimab+PD-1抑制剂帕博利珠单抗的复方制剂）联合化疗相比阿替利珠单抗联合化疗作为ES-SCLC一线治疗的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，该研究设计（如图6）是针对目前ES-SCLC经典的IMpower133模式的进一步升级。目前，该研究正在进行中。

 

图6

 

 

放疗是SCLC根治性治疗的主要手段之一。临床前研究的数据表明，放疗和免疫治疗之间存在协同效应。放疗可诱发适应性和固有性免疫反应从而增强免疫治疗疗效；另一方面，也有研究表明在免疫治疗中加入放疗后，部分晚期肿瘤患者产生了远隔效应，即除了受照射的肿瘤病灶以外的非照射病灶也产生了消退⁸。基于此，免疫治疗联合放疗在ES-SCLC具有可观的前景。

 

 

现有的临床数据表明，在ES-SCLC人群中免疫治疗联合胸部放疗具有良好的安全性。刘文扬等人的研究共纳入11例一线化疗诱导治疗的ES-SCLC患者，后续接受胸部放疗和序贯免疫治疗⁹。其中2例患者发生了治疗相关3-5级不良反应，分别为1例肺炎和1例放射性食管炎，最终仅有1例患者因免疫性肺炎终止免疫治疗。该研究认为接受诱导治疗的ES-SCLC患者胸部放疗后序贯PD-1/PD-L1抑制剂治疗是安全可行的，该综合治疗模式的有效性值得进一步探索。

 

2022年ASCO公布SHR-1316联合化疗和序贯胸部放疗作为ES-SCLC一线治疗的Ⅱ期单组试验结果¹⁰，该研究共纳入31例ES-SCLC患者，其中24例患者至少接受了1次治疗后肿瘤评估，ORR和DCR分别为50%(12/24)和87.5%(21/24)，中位PFS达到了7.56个月。基线无脑转移的患者相较于初发有脑转移的患者显示出更好的临床获益，两组的ORR分别为63.6%(7/11)和38.5%(5/13)。患者目前仍在按计划入组中，后续将会有进一步的数据更新。

 

DARES研究1¹是一项关于度伐利尤单抗联合消融放疗的Ⅱ期临床试验，入组要求至少有一个符合消融放疗标准的RECIST可测量病灶的初治ES-SCLC患者。该研究将CASPIAN和IMpower133研究中免疫联合化疗的5个月中位PFS作为历史对照，假设增加消融放疗将使中位PFS改善至8个月，进一步的研究结果值得期待。

 

目前尚无Ⅲ期临床随机研究评估免疫治疗联合胸部放疗在ES-SCLC中的疗效，但前期研究数据表明，在SCLC患者中，胸部放疗联合免疫治疗耐受性良好。NRG-LU007Ⅲ期临床研究（NCT04402788）将4-6周期含铂联合依托泊苷联合或不联合阿替利珠单抗治疗后无进展的患者随机分为阿替利珠单抗维持组和阿替利珠单抗联合放疗组，将根据放射病灶的数量、对一线系统治疗的治疗反应以及PS评分状态对患者进行分层。这项Ⅲ临床试验对于确定在一线接受免疫治疗联合化疗的ES-SCLC患者中是否加入胸部放疗具有重要意义。

 

 

IMpower-133研究入组病例排除了脑转移患者，目前免疫治疗是否影响ES-SCLC患者颅内进展率尚不清楚。但PACIFIC试验在NSCLC中的数据表明，免疫治疗的加入降低了NSCLC脑转移发生率。免疫治疗时代前已有部分研究表明应以密切MRI监测取代预防性全脑照射（PCI），免疫治疗可能会进一步减少ES-SCLC中PCI的应用。SWOGS1827研究（NCT04155034）是一项Ⅲ期临床试验，旨在评估在ES-SCLC患者中通过密切的MRI监测代替全脑预防性放疗的可行性，免疫治疗是该研究的分层变量。目前这项研究正在美国和加拿大广泛开展，将进一步阐明免疫治疗时代下PCI在ES-SCLC中的意义。

 

 

近年来，免疫治疗是颇具前景的ES-SCLC治疗方法，CAPSTONE-1、ASTRUM-005研究在国际顶级期刊上展现了免疫联合化疗的中国方案，尤其是斯鲁利单抗成为全球首个取得ES-SCLC一线治疗阳性结果的PD-1抑制剂，其他一线免疫治疗的数据更新则显示了积极的长期生存获益；此外，TIGIT抑制剂联合PD-1抑制剂和化疗的三药方案虽然目前未获成功，但提供了一种新的免疫联合模式，而免疫联合放疗的多项初步研究显示了积极的肿瘤控制效果，期待未来有更多大样本研究结果公布。尽管如此，免疫治疗仍存在许多挑战，例如疗效适中且优势人群有限等，找到精准的生物标志物以筛选出最有可能从免疫治疗中受益的患者是未来研究的关键，期待更多研究结果的呈现。

 

参考文献

 

1.Yu Y，Chen K，Fan Y.Extensive-stage small-cell lung cancer:Current management and future directions[published online ahead of print，2022 Nov 8].Int J Cancer.2022;10.1002/ijc.34346.doi:10.1002/ijc.34346.

 

2.Cheng Y，Han L，Wu L，et al.Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer:The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial.JAMA.2022;328(12):1223-1232.doi:10.1001/jama.2022.16464.

 

3.Wang J，Zhou C，Yao W，et al.Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer(CAPSTONE-1):a multicentre，randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol.2022;23(6):739-747.doi:10.1016/S1470-2045(22)00224-8.

 

4.Paz-Ares L，Chen Y，Reinmuth N，et al.Durvalumab，with or without tremelimumab，plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer:3-year overall survival update from CASPIAN.ESMO Open.2022;7(2):100408.doi:10.1016/j.esmoop.2022.100408

 

5.C.M.Rudin，et al.First-Line Pembrolizumab or Placebo Combined with Etoposide and Platinum for ES-SCLC:KEYNOTE-604 Long-Term Follow-Up Results.2022 WCLC;Abstract OA12.06

 

6.Charles M.Rudin，et al.SKYSCRAPER-02:Primary results of a phase III，randomized，double-blind，placebo-controlled study of atezolizumab(atezo)+carboplatin+etoposide(CE)with or without tiragolumab(tira)in patients(pts)with untreated extensive-stage small cell lung cancer(ES-SCLC).2022 ASCO;Abstract LBA 8507

 

7.Jacob Sands，et al.KeyVibe-008:Randomized，phase 3 study of first-line vibostolimab plus pembrolizumab plus etoposide/platinum versus atezolizumab plus EP in extensive-stage small cell lung cancer.2022 ASCO;Abstract TPS 8606

 

8.Golden EB，Chhabra A，Chachoua A，et al.Local radiotherapy and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to generate abscopal responses in patients with metastatic solid tumours:a proof-of-principle trial.Lancet Oncol.2015;16(7):795-803.doi:10.1016/S1470-2045(15)00054-6

 

9.刘文扬，韩梓铭，王健仰，张涛，陈东福，冯勤付，肖泽芬，吕纪马，王鑫，邓垒，王文卿，翟医蕊，王志杰，王洁，毕楠，周宗玫.广泛期小细胞肺癌诱导治疗后胸部放疗序贯PD-1/PD-L1抑制剂的安全性研究[J].中华放射肿瘤学杂志，2022，31(3):236-241.DOI:10.3760/cma.j.cn113030-20211014-00407

 

10.Dawei Chen，et al.Safety and efficacy of SHR-1316 combined with chemotherapy and sequential chest radiotherapy as first-line therapy for extensive-stage small cell lung cancer(ES-SCLC):The results from a phase II single-arm trial.2022 ASCO;Abstract 8563

 

11.A.Juloori，et al.DARES:A Phase II Trial of Durvalumab and Ablative Radiation in Extensive Stage Small Cell Lung Cancer.2022 WCLC;Abstract EP14.03-001