小细胞肺癌约占肺癌人群的15%，过去30年，含铂双药治疗一直是这部分患者的标准治疗，但患者预后较差，中位生存时间仅为一年左右，免疫检查点抑制剂的加入在一定程度上改善了这部分患者的预后，中位生存时间延长至15个月左右，但患者进展后，后线治疗选择十分有限。伊立替康或拓扑替康是这类患者的标准治疗，但疗效较差，中位PFS仅为3个月左右。今年ESMO年会，研究者公布了Tarlatamab在难治性小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。Tarlatamab是一款双特异性连接子，其一端连接于CD3+的T淋巴细胞，另一端则连接于DLL-3阳性的肿瘤细胞表面，从而介导肿瘤细胞的裂解。

 

Tarlatamab的作用机制

 

在I期临床研究中，该药后线治疗小细胞肺癌患者展现了良好的抗肿瘤活性，中位响应持续时间达到12.3个月，因此，研究者开展了II期临床研究，以进一步探索该药物后线治疗广泛期小细胞肺癌患者的疗效及安全性，并优化后续给药剂量。研究结果在今年ESMO年会公布后，同步发表于《新英格兰医学杂志》，有望为广泛期小细胞肺癌的后线治疗带来新的选择并开辟新的药物研发赛道。

 

研究封面

 

在这项II期、随机、双队列临床研究中，研究者纳入既往接受过铂类及一种其他治疗药物治疗的广泛期小细胞肺癌患者，随后按1:1的比例随机分为10 mg或100 mg治疗组，每组入组30例患者后进行中期分析，以选择后续推荐给药剂量。研究在第1周期第1天给予1mg研究药物治疗，随后给予10 mg或100 mg研究药物治疗。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括DCR、DOR、PFS、OS、针对Tarlatamab抗体形成率等其他疗效参数。

 

研究设计

 

这项全球多中心研究从2021年12月第1例患者入组至2023年5月，共筛查222例患者，第1阶段中，10 mg组和100 mg组均入组88例患者，最终，独立审评委员会建议10 mg组作为后续扩展剂量，并额外纳入12例患者。两组中位随访时间分别为10.6个月和10.3个月，ORR分别为40%和32%。中位PFS分别为4.9个月和3.9个月，10 mg组6个月和9个月的PFS率分别为40%和28%，OS率分别为73%和68%；100 mg组6个月和9个月的PFS率分别为34%和27%，OS率分别为71%和66%。无论DLL-3阳性表达、阴性表达或表达不明，均观察到抗肿瘤活性。

 

两组的PFS及OS

 

从安全性而言，最常见的不良反应为细胞因子释放(51%和61%)，食欲下降(29%和44%)，发热(35%和33%)，便秘(27%和25%)，贫血(26%和25%)，3度及以上全因不良反应发生率分别为59%和64%，治疗相关3度及以上不良反应发生率分别为26%和33%，10 mg组有13%的患者因不良反应而导致治疗中断或剂量降低，而100 mg组这一比例为29%，10 mg组有1例患者因不良反应而导致死亡事件出现。

 

值得注意的是，该药物出现了既往临床试验中相对不常见的不良反应：细胞因子释放，因此研究者着重报道了细胞因子释放的相关不良反应。研究发现，10 mg组和100 mg组细胞因子释放发生率分别为51%和61%，但多数均为1度(30%和32%)或2度(20%和23%)，且多数均出现在患者给药的第1周期或第2周期内，3度以上细胞因子释放发生率分别为1%和6%。细胞因子释放导致的最常见的症状分别为发热97%，低血压20%，低氧血症17%，给药后，中位至细胞因子释放综合征出现时间为13.1小时，中位持续时间为4天。多数细胞因子释放综合征可通过对症支持治疗，包括给予对乙酰氨基酚、静脉水化、糖皮质激素的应用得以解决。其他的干预措施包括给予托珠单抗(5%)、吸氧(8%)、血管活性药物使用(1%)等得以解决，98%的患者通过上述治疗措施，该不良反应得以解决。血液学毒性中，中性粒细胞降低发生率分别为17%和16%，3度以上粒细胞缺乏性发热发生率均为1%。

 

细胞因子释放

 

从上述数据看，首先，Tarlatamab10 mg，每两周一次是推荐的给药剂量，因为该剂量下患者表现出了最佳的获益-风险比；其次，后线治疗广泛期小细胞肺癌患者展示了良好的抗肿瘤活性，以及持久的响应，未发现新的安全性信号，支持、进一步研发。

 

 

今年世界肺癌大会及欧洲肿瘤内科年会上，有众多关于小细胞肺癌的相关研究成果公布，这些研究主要聚焦在三个领域：免疫检查点抑制剂、双特异性连接子和抗体偶联药物。

 

免疫治疗：在免疫治疗领域，包括替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、贝莫苏单抗等药物，均公布了自己的注册性临床研究结果。RATIONAL-312研究公布了替雷利珠单抗联合含铂双药治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性，在这项研究中符合入组标准的患者接受4周期含铂双药治疗或在此基础上进一步联合替雷利珠单抗治疗，诱导治疗后，未进展的患者接受替雷利珠单抗维持治疗，主要研究终点为OS。最终两组中位OS分别为13.5个月和15.5个月，HR=0.75，P=0.0035。亚组分析中，不同临床病理特点的患者都可以从联合替雷利珠单抗治疗中获益。两组中位PFS分别为4.8个月和4.3个月，HR=0.63，P＜0.0001。不同亚组的患者经观察到了联合治疗的获益。两组全因、任何级别不良反应发生率均为99.6%，3度及以上全因不良反应发生率为88.5%和90.0%，严重不良反应发生率分别为41.4%和30.1%，并分别导致13.2%和3.1%的患者治疗终止。

 

RATIONAL-312研究的OS数据

 

而ETER-701研究则探索了四药联合策略，即含铂双药治疗联合安罗替尼并进一步联合贝莫苏单抗治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性，这也是第一个探索四药联合治疗策略的III期随对照临床研究。该研究中，符合入组标准的患者，按1:1的比例随机分为含铂双药治疗或在此基础上进一步联合多靶点抗血管生成药物安罗替尼和进一步联合针对PD-L1的免疫检查点抑制剂贝莫苏单抗，研究设置PFS和OS作为共同主要研究终点。在本届世界肺癌大会上公布了四药组相较于含铂双药治疗的疗效及安全性。本次分析时，四药组和含铂双药组分别入组246例和247例患者，脑转移患者占比分别为10.2%和10.5%。最终，两组中位PFS分别为6.93个月和4.21个月，6个月PFS率分别为59.1%和16.6%，12个月PFS率分别为27.9%和2.3%，HR=0.32，P＜0.0001。两组中位OS分别为19.3个月和11.9个月，HR=0.61，P=0.0002，12个月OS率分别为64.1%和49.0%，24个月的OS率分别为41.8%和24.2%。PFS和OS的亚组分析中均观察到了四药组相较于双药组更好的获益。两组3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为93.1%和87.0%，并分别导致了4.5%和1.6%的患者出现死亡事件，5.7%和2.0%的患者治疗终止，严重不良反应发生率分别为46.7%和34.1%。

 

ETER-701研究的PFS数据

 

本届欧洲肿瘤内科年会上还公布了特瑞普利单抗联合含铂双药治疗的疗效及安全性(EXTENTORCH研究)，该研究在诱导治疗阶段给予4-6周期含铂双药治疗，或在此基础上进一步联合特瑞普利单抗，主要研究终点为PFS和OS，最终两组分别入组223例和219例患者，脑转移患者占比分别为1.3%和1.8%，两组中位PFS分别为5.8个月和5.6个月，HR=0.67，P=0.0002；两组中位OS分别为14.6个月和13.3个月，HR=0.798，P=0.0327。疾病进展后，后续分别有49.3%和59.4%的患者接受化疗，接受过三线及以后治疗的患者占比分别为39.5%和59.4%。伴随研究中，亚组分析并未发现TMB表达水平可以预测患者疗效。两组3度及以上不良反应发生率为89.6%和89.4%，免疫相关不良反应发生率为9.9%和0.9%，并分别导致2.7%和2.8%的患者治疗终止。

 

EXTENTORCH研究的OS数据

 

抗体偶联药物：代表性药物为DS7300，在本届世界肺癌大会上公布了其1/2期临床研究结果。DS7300为一款针对B7-H3的抗体偶联药物，I期进行剂量爬坡从3.2 mg/kg开始至16.0 mg/kg，并在12 mg/kg基础上进行队列拓展。广泛期小细胞肺癌队列共入组22例患者，9.1%的患者存在脑转移，分别有100%，81.8%、22.7%和22.7%的患者接受过含铂双药治疗、免疫治疗、紫杉醇治疗及伊立替康或拓扑替康治疗，这部分患者的ORR达到52.4%，中位响应持续时间5.9个月，中位至响应出现时间1.2个月，中位PFS和OS分别为5.6个月和12.2个月，3度以上全因不良反应发生率为36.4%，分别有22.7%、13.6%、13.6%和4.5%的患者出现治疗终止、给药延迟、剂量降低及死亡事件。最常见的3度及以上不良反应包括恶心4.5%，贫血4.5%，食欲下降4.5%。亚组分析发现，不同B7-H3表达的患者都有相应的临床获益，低于平均水平和高于平均水平表达的患者，ORR分别为62.5%和55.6%，中位PFS分别为5.8个月和5.3个月，中位OS分别为12.2个月和6.9个月。

 

DS7300的抗肿瘤活性

 

双特异性连接子：本届世界肺癌大会还公布了另外一款针对DLL3和CD3的双特异性连接子——BI764532的早期临床疗效。这项早期临床研究同样纳入难治性小细胞肺癌患者、神经内分泌癌患者及大细胞神经内分泌癌患者共计107例，31%的患者接受过三线治疗，脑转移患者占比为38%。与Tarlatamab研究一样，安全性数据发现细胞因子释放是最常见的不良反应，占比为48%，但多数为1~2级，3度及以上细胞因子释放发生率为2%。I期临床研究并未达到其剂量限制性毒性爬坡正在进行中。在小细胞肺癌队列中，评估为PR和SD的患者占比分别为19%和20%。

 

BI764532的药物疗效

 

 

总体而言，随着免疫检查点抑制剂和ADC、双特异性连接子等新型药物的出现，小细胞肺癌患者未来的治疗会有更多新的治疗手段。但需要注意的是，一方面，小细胞肺癌患者尚未进入真正的精准治疗阶段，联合治疗策略虽然带来了疗效的提高，但由于没有标志物的指导，患者可能承受较大的安全性代价，另一方面，新药物带来的疗效提高仍然十分有限。因此，小细胞肺癌的诊疗仍然代表了最大的未被满足的临床需求。

 

参考文献：

DOI：10.1056/NEJMoa2307980