我国是肝癌大国，中国人口仅占全球的18.4%，但每年肝癌新发病例占全球的55.4%，死亡病例占全球的53.9%，除病毒性肝炎的庞大负担外，酒精性肝炎等其他原因导致的肝损伤同样不容小视，临床对肝癌和肝炎治疗有着迫切需求。

 

 

2020年11月7~8日，由北京大学医学部主办，中国研究型医院学会/分子诊断专委会、中国医药生物技术协会/合成生物技术分会、解放军总医院第五医学中心、欧美同学会医师协会/肝胆外科专委会共同承办的“第四届肝胆肿瘤及传染病精准诊疗国际论坛”在北京顺利举办。

 

在本次会议上，多位海外华人学者通过线上连线的方式进行了精彩的学术分享，分别介绍了肝癌联合免疫治疗最新进展、肝癌免疫微环境及酒精性肝炎的基础科研进步，现整理报告精华内容，与读者分享。

 

 

朱秀轩（Andrew Zhu）教授

 

哈佛大学医学院教授、麻省总医院肝癌研究中心前主任朱秀轩（Andrew Zhu）教授介绍了肝癌免疫联合治疗在二线治疗、一线治疗中的进展，以及胆道系统肿瘤治疗的最新动态。

 

肝癌的分期决定治疗选择，对可手术的早期患者，应通过多学科联合治疗提升整体治愈率，近年来免疫治疗进军术前新辅助治疗、免疫+抗血管方案在转化治疗中的应用等最新进展，都有望为患者提供更多治疗选择。而对不可手术的晚期肝癌患者，系统性治疗也取得重大突破，靶向+免疫的免疫联合治疗是当前最热门的研究课题，已在一线治疗中获得成功，此外一些新靶点和通路也报告了可喜的进展。

 

免疫治疗二线应用已有多项重要临床试验报告，其中纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗均完成单臂研究，中位OS分别为15.1、12.9和13.8个月，数据基本相当。临床Ⅲ期Checkmate-459研究中，纳武利尤单抗与索拉非尼的中位总生存期（OS）分别为16.4个月和14.7个月（P=0.0752），虽然OS未达显著性差异，但也提示纳武利尤单抗具有抗肝癌活性，疗效不劣于索拉非尼，试验设计或需进一步优化。

 

比较帕博利珠单抗与安慰剂疗效的KEYNOTE-240试验中，帕博利珠单抗治疗客观缓解率（ORR）为18.3%，显著高于安慰剂组的4.4%，同样提示其抗肝癌活性，两组中位OS分别为13.9个月和10.6个月，但P值大于OS疗效边界（0.0238，预设0.0174），提示仍未带来显著OS获益。以上单药治疗研究中PD-1/PD-L1抑制剂的安全性优于原有标准治疗，但单药治疗疗效有限，因此免疫联合治疗策略成为后续临床研究的主要选择。

 

在临床Ⅲ期IMbrave150研究中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）对比索拉非尼治疗，中位OS为尚未达到和13.2个月（HR=0.58， P=0.0006），T+A治疗组12个月生存率为67.2%，死亡风险相对下降42%，均提示显著生存获益，ORR和中位缓解持续时间（DoR）数据也提示T+A的疗效优势，此外患者报告性生活质量出现恶化的中位时间，T+A组也较索拉非尼组延迟了7.6个月。

 

这是免疫联合治疗首次在肝癌一线治疗中取得成功，如果患者没有相关免疫联合治疗禁忌证，一线治疗建议首选免疫联合治疗，其他免疫联合方案的研究也在迅速进展，例如仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期肝癌的Ib期试验中，ORR可达46%，患者中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，中位OS达到22个月，度伐利尤单抗+CTLA-4单抗tremelimumab、纳武利尤单抗+伊匹木单抗在HCC中的临床研究也不断报告最新数据，未来双免疫联合、免疫+TKI联合等方案的进展，相信会为中国庞大的肝癌患者群体提供更多治疗手段和临床获益；同时对临床医生的考验更大，如何对患者进行全程管理至关重要。

 

胆道系统肿瘤与肝细胞癌相比关注度偏低，晚期胆道癌目前标准的一线治疗仍是吉西他滨联合顺铂（GC方案），但对存在高微卫星不稳定性/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）、FGFR基因融合或重排、IDH1/2突变、NTRK融合或其他可靶向位点的患者，或可尝试较新的治疗手段。

 

例如针对FGFR1-3融合、IDH1/2突变等靶点，IDH抑制剂、FGFR抑制剂等药物的临床试验正在迅速进展。以FGFR2为例，胆道癌患者中有9.4%的患者携带FGFR2融合或重排，靶向FGFR的靶向药研发也已从最早的多靶点抑制剂，转向全FGFR家族抑制剂，再到选择性的FGFR抑制剂，目前部分药物已完成了临床Ⅱ期试验。

 

此外胆道肿瘤的免疫治疗近期也有可喜进展，例如在临床Ⅰ期研究中，纳武利尤单抗联合化疗，一线治疗胆管癌中位OS可达15.4个月；临床Ⅱ期研究中度伐利尤单抗+tremelimumab联合GC方案化疗，中位OS可达20.7个月，更多临床研究仍在进行中，预计联合免疫治疗将成为胆道癌探索的重要方向。

 

 

冯根生教授

 

美国加利福尼亚大学圣迭戈分校冯根生教授从基因和临床前研究层面，解读了影响肝癌免疫治疗的潜在因素。

 

肝癌中癌基因和抑癌基因的激活/抑制状况，与其他实体肿瘤差异不大，但大部分靶向药物对肝癌疗效不佳，仅能延长数个月的生存期，远不能满足治疗需求。从基因层面来看，肝癌发生和发展非常复杂，并不能简单归结为癌基因激活、抑癌基因的抑制研究显示敲除部分抑癌基因，反而会在动物模型中促进肝癌进展，Shp2等基因更是同时具备抑癌/促癌双向性。

 

近年来癌症治疗的一大趋势是通过基因组特征作为生物标志物，参与肝癌的诊断和预后评估，冯根生教授介绍了一项其团队建立的数学预测模型，通过在不同时间节点对不同肝癌小鼠模型进行的RNA检测获取的基因表达信息，确立“致瘤指数”（TI）的指标，定义肝癌组织的TI为+1，正常肝组织TI为-1，正常肝细胞转变为肝癌细胞的临界值为0，研究显示部分肝硬化患者TI>0，虽然现有手段尚不能确诊其为肝癌，但可以在分子水平确定肝癌细胞已存在，且TI越高提示肝癌患者预后更差，生存期更短。

 

此外肝癌的初始和适应性免疫微环境，对免疫治疗的效果都有重要影响，如能通过干预手段将肝癌这一“冷肿瘤”转化为热肿瘤，联合PD-1抑制剂使用可显著增强疗效，冯根生教授也介绍了其团队使用聚肌苷聚胞苷酸（PolyIC）激活肝癌免疫微环境的多项研究。

 

 

高斌教授

 

美国国立卫生研究院酒精成瘾和滥用研究所（NIAAA）的高斌教授，围绕重症酒精性肝炎的发病机制和白介素-22（IL-22）的治疗进展进行了报告。

 

长期大量饮酒者绝大多数存在肝脂肪变，部分患者会进展至酒精性肝炎、肝硬化甚至肝细胞癌，其中重症酒精性肝炎的短期死亡率高，临床目前主要采用激素治疗，但不能改善患者的长期预后。临床前研究显示，重症酒精性肝炎患者的肝组织中有大量免疫细胞浸润、多种炎症介质显著增加，提示控制免疫损伤对改善疗效有重要意义。

 

高斌教授介绍，IL-22虽然由免疫细胞分泌，但特定性作用于上皮细胞，已在急性/慢性酒精性肝损伤、药物性肝损伤、非酒精性脂肪肝等多种模型中体现了明显的肝保护作用。IL-22还能够抑制肝纤维化，促进肝组织再生同时无致癌性，且同时具备抗细菌感染作用，可降低患者合并感染风险，能够保护肾脏等器官，有望成为酒精性肝炎护肝治疗的新手段。

 

目前IL-22已进入治疗酒精性肝炎的临床Ⅱ期研究阶段，在Ⅰ期研究中治疗42天时，患者终末期肝病模型（MELD）评分、总胆红素和ALT、AST水平显著下降，未观察到细菌感染发生，且IL-22治疗的安全性好，耐受度高，未来有望联合激素治疗重症酒精性肝炎患者。