编者按：近10年来，晚期肝胆肿瘤的治疗进展突飞猛进，2020年同样见证许多影响肝胆肿瘤治疗决策的临床研究结果，免疫治疗、靶向治疗及化疗的单药治疗和联合治疗为延长肝胆肿瘤患者生存时间和生活质量带来希望。正值年终岁尾，中国医学科学院肿瘤医院内科张雯教授对2020年肝胆肿瘤研究进展进行了总结，现与读者分享。

 

IMbrave150是全球首个获得成功的肝癌免疫联合治疗的Ⅲ期研究，比较阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和索拉非尼在不可切除肝癌患者中的疗效。结果显示，在总体人群中阿替利珠单抗+贝伐珠单抗较索拉非尼组显著延长OS（未达到 vs. 13.2个月；HR=0.58，95%CI：0.42~0.79）和PFS（6.8个月 vs 4.3个月；HR=0.59，95%CI：0.47~0.76），同时阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的客观缓解率更高（27% vs. 12%，P<0.0001）。在过去的十年当中，肝癌的治疗从靶向药物单药有效率不足10%到免疫单药治疗提高到15%左右，再到IMbrave150研究中接近30%的客观缓解率，联合治疗更是给患者带来了总生存的延长。研究还显示总体人群阿替利珠单抗+贝伐珠单抗使患者报告生活质量恶化时间明显延迟，较索拉非尼延迟7.6个月。总体人群阿替利珠单抗+贝伐珠单抗≥3级以上的不良反应两治疗组大致相当（联合组36%，索拉非尼单药组46%）。更重要的是，接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的中国亚群OS与PFS也均取得显著改善。因此，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已成为被NCCN、CSCO、ESMO等多个权威指南推荐的肝细胞癌一线治疗方案。

 

2020 ESMO Asia大会上，樊嘉院士牵头的信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物对比索拉非尼治疗不可切除或未经治疗的转移性肝癌的多中心、Ⅲ期研究——ORIENT-2研究结果作为大会口头汇报公布，结果显示，联合治疗组较索拉非尼单药组显著延长患者OS（未达到 vs. 10.4个月；HR=0.569，95%CI：0.431~0.751）和PFS（4.6个月 vs. 2.8个月；HR=0.565，95%CI：0.455~0.701），联合组的客观缓解率显著高于索拉非尼单药组（20.5% vs. 4.1%，P＜0.0001）。除以上研究尝试免疫治疗联合抗血管生成大分子单克隆抗体以外，目前还有多项PD-1单抗（或PD-L1单抗）联合小分子TKI靶向药物的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在进行中，如仑伐替尼+帕博利珠单抗、阿帕替尼+卡瑞利珠单抗、瑞戈非尼+帕博利珠单抗、仑伐替尼+纳武利尤单抗、安罗替尼+Penpulimab（AK105）等。

 

2019 CSCO年会和2020 ASCO年会上，陆续公布的“甲磺酸阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的随机双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究（AHELP研究）”结果显示，阿帕替尼较安慰剂显著延长患者的OS（8.7个月 vs. 6.8个月；HR=0.785，P=0.0476）和PFS（4.5个月 vs. 1.9个月；HR=0.785，P=0.047 6），阿帕替尼组ORR（10.7% vs. 1.5%）和疾病控制率（DCR）(61.3% vs. 28.8%)均显著高于安慰剂组（P＜0.0001）。阿帕替尼成为继瑞戈非尼之后晚期肝细胞癌二线治疗又一靶向药物选择。近年来免疫治疗也开始陆续登上肝癌二线治疗的舞台，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗已相继获批用于一线治疗失败的肝细胞癌患者。其中，在Keynote-240研究中，帕博利珠单抗较安慰剂相比显著提高客观缓解率（18.3% vs. 4.4%）。免疫治疗在晚期肝癌二线治疗中也开始从单药治疗走向联合治疗。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的开放、多中心、Ⅱ期RESCUE研究结果在2020 ESMO年会上公布，该研究纳入未经治疗或既往一线靶向治疗失败（进展或不能耐受）的晚期肝癌患者。在接受卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼作为一线和二线治疗的患者中，中位PFS分别为5.7个月（95%CI：5.4~7.4个月）和5.5个月（95CI：3.7~5.6个月），客观缓解率分别为34%和23%。研究结果显示：“双艾”组合一线治疗结果持平目前已有研究结果；而在一线靶向治疗失败的患者中，使用免疫+靶向作为二线治疗仍可获得23%的客观有效率，结果明显优于单药靶向或单药免疫治疗的二线客观有效率，也是不错的选择。双免疫联合治疗在晚期肝癌中也有尝试，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在亚洲晚期肝细胞癌患者二线治疗中的疗效分析中结果显示，双免疫联合治疗的ORR为32%，OS为22.8个月。

 

在接受免疫治疗的肝癌患者中，部分患者出现疾病进展，但仍可耐受，那么继续使用免疫治疗能否获益是一个令人困惑的问题。来自2020 ESMO的报道显示，在卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期研究中，在首次发生RECIST定义的进展后继续使用卡瑞利珠单抗治疗和未继续使用卡瑞利珠单抗治疗患者的中位OS分别为16.9月和9.4月，这表明使用免疫治疗后即使发生疾病进展，继续进行免疫治疗仍可能使患者受益，这为首次进展后继续用药提供了依据。接受免疫治疗的晚期肝癌患者出现进展后继续使用免疫+靶向治疗效果如何也引起学者们的关注。2020年ESMO大会公布了GO30140研究——阿替利珠单抗+贝伐珠单抗用于阿替利珠单抗单药治疗进展后不可切除的肝细胞癌（HCC)的疗效分析结果，显示只接受阿替利珠单抗治疗患者的PFS仅为1.9个月，而出现进展后接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗的患者PFS可达到5.4个月，虽然该分析是基于探索性的事后分析，但仍然提示一部分患者在接受阿替利珠单抗单药治疗无应答后可能可以从联合贝伐珠单抗治疗中获益。

 

2020年我们目睹了晚期肝癌的治疗迅猛发展，一线免疫治疗联合靶向治疗已成为治疗新标准，不同药物组合方案的选择要基于循证医学结果、疗效、安全性、药物可及性、与局部治疗联合需求、经济因素进行综合考虑。晚期肝癌的二线治疗选择也在增多，如单药靶向、单药免疫、靶向+免疫、双免疫联合，需要整体排兵布阵和全面考虑。关于免疫治疗进展后如何选择治疗方案，我们还需对耐药机制进一步深入研究，对疗效评估标准进行再审视、加强和推进新型机制药物的研发等。

 

2020 ESMO会议公布的Ⅱ期试验AMEBICA PRODIGE 38研究对mFOLFIRINOX与CISGEM一线化疗治疗局部晚期、不可切除和/或转移性胆道癌的疗效进行比较，结果显示，两种化疗方案的效果差别并不明显(中位PFS：6.2个月 vs. 7.4个月，中位OS：11.7个月 vs. 14.3个月)，这也说明晚期胆管细胞癌化疗效果提高很难，因此迫切需要寻找新的化疗药。NUC-1031是吉西他滨活性代谢物的一种磷酰胺转化，旨在克服与吉西他滨相关的关键癌症耐药机制。在晚期实体瘤患者的Ⅰ期研究和NUC-1031+顺铂一线治疗晚期BTC患者的Ⅰb期ABC-08研究中，单药NUC-1031获得了有前景的疗效，在入组的14例患者中，1例达到CR，6例达到PR，ORR为50%。目前该药物联合GP方案对比GP单纯化疗的随机Ⅲ期研究也在进行之中。

 

肝内胆管癌（ICC）是一种常见的恶性肿瘤，占新诊断肝癌的10%～20%。目前，针对IDH1突变和FGFR2融合的临床试验取得了很大成功，但ICC精准治疗选择仍然有限。北京大学肿瘤医院周军教授应用下一代测序技术对240例中国ICC患者进行基因组谱测序，结果发现TP53、KRAS、ARID1A、CDKN2A和IDH1是最常见的突变基因，分别发生在36.3%、27.5%、18.8%、13.8%和11.2%。其中4.5%的患者携带FGFR2突变，包括3例（1.3%）单核苷酸变异和12例（5.0%）融合，主要的FGFR2融合类型为FGFR2-BICC1。该研究揭示的ICC基因图谱数据将为进一步的临床研究和实践提供更多潜在靶点。目前多个靶向药物在ICC中进入临床试验阶段，如在携带FGFR2基因重排的晚期胆管癌患者中比较infigratinib与吉西他滨+顺铂的多中心、开放性、随机、Ⅲ期试验——PROOF研究（2020 ESMO 1014TiP）。

 

免疫治疗在胆管癌中的临床研究虽处于起步阶段，但现有进展让我们看到了其广阔前景。特瑞普利单抗（Toripalimab）联合化疗作为晚期胆道肿瘤的一线治疗是一项开放标签II期临床研究（JS001-ZS-BC001），由复旦大学附属中山医院刘天舒教授发起。在34例可评估的患者中，7例患者（20.6%）达到PR，22例患者（64.7%）达到SD，DCR为85.3%。所有有疗效的患者均为微卫星稳定。在治疗过程中，常见的治疗相关AE为白细胞减少（82.1%）、贫血（84.6%）和皮疹（56.4%）。在29例患者中采集组织样本并进行基于NGS的450个基因组检测。最常发生突变的基因为TP53（59%）、CDKN2A（24%）和SMAD4（21%）。携带TP53或ATM突变患者的PFS比野生型患者短（分别为6个月 vs. 10.5个月，P=0.036和2.8个月 vs. 8.2个月，P=0.00037）。这表明特瑞普利单抗联合吉西他滨/S-1化疗在初治的晚期BTC患者中显示出良好的疗效和可管理的安全性特征，并且TP53和ATM可能是预测晚期BTC患者免疫化疗反应的潜在生物标志物。

 

免疫治疗+靶向治疗+化疗方案已进入Ⅱ期临床试验阶段。复旦大学附属中山医院周俭教授发起的一项研究中，30例晚期ICC患者接受特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案，结果发现ORR为80%，ORR与肿瘤样本中PD-L1表达及DNA损伤修复（DDR）相关突变显著相关。在安全性方面，3级以上不良反应发生率为43%，耐受性良好。

 

Bintrafusp α是一个双功能融合蛋白，可同时阻断PD-1/PD-L1和TGFR2-TGFβ信号通路，解除免疫抑制，双双恢复机体免疫杀伤能力，理论上讲，该双功能融合蛋白具有优于传统PD-1/PD-L1单抗的临床收益。2020 ESMO大会上报道了bintrafusp α（M7824）在既往接受过治疗的胆道癌患者中的临床疗效（NCT02699515），结果显示，自初始分析以来，研究者评估的ORR和DCR分别保持在23.3%和36.7%。治疗28个月后，在接受过预治疗的胆管癌（BTC）亚洲患者中，bintrafusp α继续表现出可管理的安全性，具有持久的缓解和长期生存期。Bintrafusp α作为局部晚期/转移性BTC患者的1L（NCT04066491）和2L（NCT03833661)）治疗选择正在进一步研究中。此外，旨在评价帕博利珠单抗+吉西他滨+顺铂对比安慰剂+吉西他滨+顺铂治疗既往未经治疗的晚期BTC患者的疗效和安全性的随机、双盲、Ⅲ期试验KEYNOTE-966（NCT04003636）研究已经开始招募。

 

总而言之，胆管癌的一线化疗仍然有很大的探索空间，更多新型机制药物可尝试用于优化治疗方案，精准靶向药物需要逐一突破，胆道肿瘤领域免疫检查点抑制剂与化疗或靶向药物联合治疗仍处于临床试验阶段。免疫+靶向+化疗的组合，给胆道肿瘤患者带来了新的希望，探索联合治疗仍是胆道肿瘤的未来。

 

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