编者按：恶性淋巴瘤是淋巴系统常见的恶性肿瘤。近年来，免疫治疗是继靶向及放化疗之后淋巴瘤治疗领域的新方向。免疫检查点抑制剂（CPI）已在霍奇金淋巴瘤（HL）患者中显示出显著的疗效，总缓解率达到80%左右，目前已常规用于该疾病。尽管如此，异基因造血细胞移植（alloHCT）仍然是HL的一种治疗选择，但有人担心既往接受过CPI治疗的HL患者再行alloHCT的相关并发症可能会增加，尤其是GVHD，因而导致预后不佳。

2022年3月19日-23日，第48届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会以“线上”的形式召开。在本届年会上，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心M.-A. Perales等报道了一项大样本量临床研究，考察了alloHCT治疗前使用CPI治疗是否会加剧GVHD等并发症及对预后的影响。该项研究结果表明，alloHCT前使用CPI会导致GVHD的发生率有所提升，但仅限于2-4级 aGVHD；同时，CPI阻断后的alloHCT与良好的预后相关，并降低复发率。该报告被收录在“presidential abstract”，本刊特邀请中山大学肿瘤防治中心姜文奇教授对该项研究进行精彩解读。

研究方法

该项研究共纳入2008-2019年间1729例年龄≥18岁的成年HL患者，他们接受了相合亲缘（MRD）、相合非亲缘（MUD）或单倍体相合供体的alloHCT。大多数患者接受RIC/NMA预处理方案（n=1279；74%），347例患者（20%）移植前接受过CPI治疗。

CPI队列中，接受单倍体供体的患者为160例，约占46.1%，而非CPI队列中为440例，约占31.8%。在两组队列中，分别有179名（51.6%）和446名（32.3%）患者接受了PTCy+CNI+MMF，以预防GVHD；其余患者使用基于CNI+MMF或CNI+MTX进行预防。

两组队列患者的主要临床特征如图1所示。大多数患者在移植时患有化疗敏感性疾病，其中CPI队列中有283例（81.6%）；非CPI队列中有1019例（73.7%）。非CPI组患者的中位随访时间（38个月）长于CPI组（24个月）。主要研究终点为总生存率（OS）。

研究结果

MVA的主要结果如图2和图3所示，既往接受过CPI治疗并不会影响患者的OS（HR=0.96，0.72～1.27；P=0.76949）或非复发死亡率（即NRM，HR=1.1，0.78～1.56；P=0.58614），但是可以改善患者的无疾病进展生存（HR=0.75，0.59～0.95；P=0.0171），并且降低复发率（HR=0.53，0.38～0.75，P=0.00023）；虽然2～4级aGVHD增加（HR1.33，1.03-1.71；p=0.02677），但3～4级aGVHD（HR=1.39，0.94～2.05；P=0.09886）和cGVHD（HR=0.98，0.77～1.25；P=0.87631）的差异不显著。其他影响OS的因素包括年龄、性别、治疗应答、预处理方法和KPS评分。

既往接受过CPI治疗的单倍体相合移植患者，其PFS（HR=0.61，0.38～0.97；P=0.03821）和复发率（HR=0.43，0.2～0.92；P=0.03038）均有所改善，但这并不影响患者的OS。

研究结论

HL患者在alloHCT前使用CPIs与PFS改善、复发率降低相关，但NRM无增加或OS无改善。2～4级aGVHD随着CPI的使用而增加，但3～4级aGVHD和cGVHD的累积发病率没有受到影响。在接受过CPI治疗的单倍体相合移植者中，其PFS和无复发结果均有所改善，但这并不影响OS。未来，需要进一步研究以明确移植的最佳供者和GVHD的预防措施。

专家点评

目前，免疫检查点抑制剂（CPI）的治疗在霍奇金淋巴瘤（HL）的患者中产生高应答率，但大多数患者最终会复发，alloHCT成为CPI治疗复发后的一种重要选择。

从原理上来讲，CPI在患者血浆中的持续存在会诱导T细胞活化和供体来源的免疫细胞强烈的细胞毒性反应，这引起了对使用CPI后进行alloHCT疗效的一些担忧。

早期有研究表明，CPI可能会影响随后的alloHCT疗效，可能与移植相关并发症的出现相关，比如严重急性GVHD和细胞因子释放综合征等。仅有少量研究数据表明，移植后使用环磷酰胺（PTCy）为基础的GVHD预防可降低PD-1阻断后发生严重急性GVHD的风险。在缺少可靠GVHD预防方案的情况下，对接受CPI患者的管理提出了挑战性的问题，因此需要更大样本量和更长的随访时间的研究来权衡CPI+allocHCT方案的副作用和收益。

本研究的重点是alloHCT治疗前使用了CPI治疗会不会加剧GVHD等并发症，甚至带来其他更坏的结果？通过对1729名病例的分析，数据表明在alloHCT前使用CPI治疗能提高患者PFS，并降低复发率，但对患者OS和NRM没有明显影响。在对并发症的影响方面，先前的CPI治疗会提高2-4级 aGVHD的发生率，但与3-4级 aGVHD 和 cGVHD的累积发生率无相关性。

这项研究证明了alloHCT前使用CPI会导致GVHD的发生率有所提升，但仅限于2～4级 aGVHD；同时，CPI阻断后的alloHCT与良好的预后相关，并降低复发率。该研究通过大样本量和长随访时间的分析为此治疗方案的选择提供了更可靠的证据。未来我们需要更多的研究来确定移植时机和方法以及寻找更多GVHD的预防方法。

专家简介

姜文奇教授

中山大学肿瘤医院 二级教授，博士生导师

中国抗癌协会临床肿瘤化疗专委会前任主任委员

广州富力国际医院·UCLA附属医院医疗副院长

中国抗癌协会淋巴瘤专委会名誉主任委员

广东省医学会肿瘤内科分会主任委员

《国际肿瘤杂志》 副主编

《Lancet》和《JCO》（中文版）编委

《临床肿瘤内科学》《淋巴瘤诊疗学》主编

获得“全国优秀科技工作者”荣誉奖