2021年2月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了lisocabtagene maraleucel（lisocel，一种靶向CD19抗原的CAR-T细胞疗法）用于经≥2线全身治疗的复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤患者。
编者按：2021年2月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了lisocabtagene maraleucel（lisocel，一种靶向CD19抗原的CAR-T细胞疗法）用于经≥2线全身治疗的复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤患者。
2022年3月19日-23日，第48届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会以“线上”的形式召开。作为全球造血干细胞移植和细胞治疗领域最重量级的学术舞台，本届会议上有关CAR-T疗法的研究也最受瞩目。经过大会组委的严格筛选，来自美国科罗拉多大学癌症中心M.Kamdar等的一项关于lisocel与标准治疗作为复发/难治性LBCL的二线治疗的对比研究（TRANSFORM）脱颖而出，被大会授予“VAN BEKKUM奖”。本刊特邀北京大学肿瘤医院应志涛教授对该项研究进行了一线解读。
研究背景
原发耐药以及一线治疗12个月内出现复发的LBCL患者，现有的二线标准治疗（SOC）预后较差，包括挽救性化疗、序贯大剂量化疗和自体干细胞移植（ASCT）。在这项随机、III期临床研究（TRANSFORM，NCT03575351）中，研究人员比较了靶向CD19的CAR-T细胞疗法（lisocel）和SOC在复发/难治性（R/R）LBCL患者中的疗效及安全性，并进行了中期分析。
研究方法
TRANSFORM是一项全球性的III期临床研究，比较了lisocel与SOC的疗效和安全性（每个研究者选择3个疗程的R-DHAP、R-ICE或R-GDP，然后对有效[CR或PR]患者进行BEAM+ASCT）。
研究纳入年龄18-75岁、复发/难治LBCL，患者需符合ASCT条件，ECOG PS≤1，器官功能良好；允许患有继发性中枢神经系统淋巴瘤。主要排除标准包括：既往接受过基因或CD19靶向治疗，有活动性感染。
lisocel组的患者以100×106 CAR-T细胞的目标剂量输注细胞。允许使用SOC化疗方案进行桥接治疗。经独立审查委员会（IRC）确认存在任何无事件生存（EFS）事件的SOC组患者可以交叉接受lisocel治疗。主要研究终点为EFS（依照2014版LUGANO标准），次要终点包括CR率、PFS和OS。
研究结果
每组92例患者，两组的基线特征平衡。在lisocel组，89例患者接受lisocel，1例患者的细胞产品不合格，2例患者未接受输注（由于生产失败和快速进展，各1名）；58例（63%）接受桥接治疗。在接受SOC治疗的91例患者中（1例患者撤回知情同意），28例患者通过化疗获得CR，43例患者接受BEAM+ASCT，50例患者后续再次接受lisocel治疗。
中位随访时间为6.2个月（范围为0.9-20.0个月）。与SOC组相比，lisocel组的中位EFS和PFS显著延长，CR率显著增加（见下表）。OS数据由于在数据截止时受到限制，但lisocel组仍显示出有利于的趋势。
在安全性方面，两组患者最常见的治疗不良事件是血细胞减少。在lisocel组，49%的患者出现任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）；只有1例患者有3级CRS。12%的患者报告了任何级别的神经系统事件（NE），其中4%有3级事件。未报告4/5级CRS或NE。对于CRS和NE的治疗，24%的患者接受托珠单抗治疗，17%接受皮质类固醇治疗，无一例接受血管升压药治疗。liso cel在二线治疗中未发现新的安全问题。
研究结论
该项研究结果表明，与SOC相比，liso cel在主要终点EFS和次要疗效终点（CR率，PFS）方面均表现出具有统计学意义的临床疗效的改善。这些数据为liso cel作为R/R LBCL患者新的标准二线治疗提供了有利支持。
专家点评
弥漫大B细胞淋巴瘤是一组异质性疾病，约50%-60%的患者经过标准一线免疫化疗可以治愈。对于一线治疗疗效不佳的患者，通过挽救化疗联合ASCT有治愈可能，但多数患者最终仍会复发进展。CD19 CAR-T细胞在复发难治LBCL患者中展现出优异疗效，ZUMA-1研究长期随访数据显示，对于≥两线治疗失败的患者，接受CAR-T细胞治疗后约30%-40%的患者可以长期获益。目前全球范围内已经有多款靶向CD19的CAR-T细胞获批应用于临床，国内也在2021年迎来两款CD19 CAR-T细胞产品，适应证均为至少两线治疗失败的LBCL患者。
鉴于CD19 CAR-T在两线及以上治疗失败的LBCL中的优异数据，已有研究探讨二线应用CAR-T治疗LBCL的可能性。PILOT研究是较早开展的一项单臂2期研究，入组患者为一线治疗后复发难治且不适合移植的LBCL患者。在2020年ASCO和EHA会议上公布了研究结果，27例患者接受CD19 CAR-T治疗后的ORR为89%，CR率为56%。随访至6个月，仍有53%的患者处于缓解状态。
此后，有三项III期随机对照研究——ZUMA-7、BELINDA和TRANSFORM研究，探讨了CD19 CAR-T二线治疗复发难治LBCL的价值。此三项研究设计相似，入组患者均为一线治疗无效或一年内复发的LBCL患者，随机接受细胞治疗或标准治疗（挽救治疗联合ASCT）。
ZUMA-7和TRANSFORM研究均达到研究终点，显示出CD19 CAR-T在LBCL二线治疗中优于标准治疗，但这两项研究均存在以下三个问题：1）研究入组的患者均为对一线治疗原发耐药或一年内复发进展，并非适用于所有LBCL患者。2）标准治疗组只有不到一半的患者最终接受了ASCT，而对于接受移植巩固的患者，尤其是挽救治疗后移植前CR的患者，仍能从移植中获益。因此，在临床实践中并不能完全排除移植的地位。3）标准治疗组有超过一半的患者由于挽救治疗无效或移植后再次复发，后续又接受了细胞治疗，最终导致两组患者的总生存差异不大，甚至在ZUMA-7研究中无统计学差异。因此，在临床实际操作中，即便患者二线选择了挽救化疗联合ASCT，无效后再进行细胞治疗仍有可能获益。
BELINDA研究并未达到预先设定的研究终点，可能与以下几点相关：1）两组患者存在一定选择偏移：与标准治疗组相比，细胞治疗组有更多预后不良的患者，比如高级别淋巴瘤或IPI≥2分的患者。2）该研究中的细胞周转时间较长，尤其是非美国的医学中心，中位时间达57天（38-135天）。为了保证患者能够顺利接受细胞回输，患者在此期间不断接受桥接治疗，导致部分患者在细胞回输时已经是多线方案治疗后复发进展，影响细胞治疗疗效。3）研究设计问题：该研究评效时间点为随机后第6周和第12周，由于细胞周转时间长，部分患者评效时可能因细胞回输时间较短未达到最佳疗效。
总之，CD19 CAR-T已经在LBCL二线治疗中展现出来积极疗效，考虑到目前细胞治疗的费用较高，未来需要在患者获益与费用之间寻找一个平衡。
专家简介
应志涛
北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科
医学博士，主任医师
中国抗癌协会血液肿瘤委员会青年委员
中国老年血液学淋巴瘤学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国老年保健协会药物临床研究与评价专业委员会委员
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